Tutkimus amivantamabista ja lazertinibistä ihmisillä, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥18 vuotta
• Kirjallinen tietoinen suostumus
• Edistynyt biopsialla todettu metastaattinen tai toistuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Somaattinen aktivoiva mutaatio EGFR:ssä aikaisemmassa kasvainbiopsiassa tai cfDNA-näytteessä

• Potilaat ovat edenneet tavanomaisissa hoitohoidoissa

  • Potilaat, joilla on EGFR-eksoni 20 -insertio, ovat edenneet platinapohjaisessa kemoterapiassa
  • Potilaiden, joilla on tyrosiinikinaasin estäjille (TKI) herkistäviä EGFR-muutoksia, osimertinibi on edennyt
  • Potilaat voivat saada muita systeemisiä hoitoja edellä mainitun etenemisen jälkeen, mukaan lukien tutkimusaineet vähintään 28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta sen mukaan kumpi on lyhyempi
• Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva (vähintään 5 mm) kallonsisäinen etäpesäkevaurio. Leesioissa ≥ 5 mm ja 10 mm (1 cm) käytetään RECIST 1.1 -kriteerejä.
• Kohortissa A koehenkilöillä on oltava uusia tai eteneviä keskushermoston etäpesäkkeitä. Ekstrakraniaalista mitattavaa sairautta ei vaadita.
• Kohorttia B varten koehenkilöillä on oltava todisteita LM:n osallistumisesta positiivisen CSF-sytologian tai CTC:iden esiintymisen CSF:ssä. Ekstrakraniaalista mitattavaa sairautta ei vaadita.
• Äskettäinen ekstrakraniaalinen kudosbiopsia 8 viikon sisällä C1D1:stä tai halukkuus toistuvaan kasvainbiopsiaan. Jos koehenkilöillä ei ole kallon ulkopuolista vauriota, joka voitaisiin tehdä biopsialla, tästä vaatimuksesta voidaan luopua.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥60 %
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä

• Riittävä elinten toiminta

  • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl
  • Verihiutaleet ≥ 75 x 10^9/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1,5 x 10^9/l
  • ASAT, ALT ≤ 3 x ULN (jos maksametastaaseja on, ≤ 5 x ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x ULN, jos ei maksametastaaseja tai
  • Seerumin kreatiniini 50 ml/min/1,73 m^2 käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä

• Ennen ilmoittautumista naisen tulee olla joko:

  • Ei hedelmällisessä iässä: premenarkaalinen; postmenopausaalinen (yli 45-vuotias amenorrea vähintään 12 kuukautta); pysyvästi steriloitu (esim. kahdenvälinen munanjohtimien tukos [johon sisältyy munanjohtimien ligataatiotoimenpiteet paikallisten määräysten mukaisesti], kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia, kahdenvälinen munanjohtimen poisto); tai muuten ei voi tulla raskaaksi
  • Hedelmällisessä iässä ja tehokkaiden ehkäisymenetelmien käyttäminen, jotka ovat paikallisten säännösten mukaisia ​​ehkäisymenetelmien käyttöä kliinisiin tutkimuksiin osallistuvilla koehenkilöillä, kuten alla on kuvattu:
  • Todellisen pidättymisen harjoittaminen (kun tämä on sopusoinnussa tutkittavan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa), joka määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen antamisesta. . Jaksottainen
  • raittiutta (kalenteri, symptotermiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei pidetä hyväksyttävänä ehkäisymenetelmänä
  • Sinulla on ainoa kumppani, jolle on tehty vasektomia
  • Harjoitetaan kahta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien yksi erittäin tehokas menetelmä (eli vakiintunut oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö; kohdunsisäisen laitteen [IUD] tai kohdunsisäisen järjestelmän [IUS] asettaminen, JA toinen menetelmä (esim. kondomi) siittiöitä tappavalla vaahdolla/geelillä/kalvolla/voideella/peräpuikolla tai yhteisvaikutteisella korkilla [kalvolla tai kohdunkaulan/holvikorkeilla] spermisidisellä vaahdolla/geelillä/kalvolla/emulsiovoiteella/peräpuikolla)
  • Koehenkilöiden on suostuttava jatkavansa ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
  • HUOMAA: Jos synnytyspotentiaali muuttuu tutkimuksen aloittamisen jälkeen (esim. nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi, premenarkialainen nainen kokee kuukautiset), naisen on aloitettava erittäin tehokas ehkäisymenetelmä yllä kuvatulla tavalla.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumi (b-ihmisen koriongonadotropiini [b-hCG]) seulonnassa
• Naisen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.
• Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa, ja hänen kumppaninsa tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli vakiintunutta suun kautta, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisymenetelmät; kohdunsisäisen laitteen [IUD] tai kohdunsisäisen järjestelmän [IUS] asettaminen). Jos koehenkilölle tehdään vasektoomia, hänen on silti käytettävä kondomia (siemenmyrkyn kanssa tai ilman), mutta hänen naiskumppaninsa ei tarvitse käyttää ehkäisyä. Kohde ei myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana eikä 6 kuukauteen viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Mikä tahansa sädehoito 1 viikon sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaisesti
• Mikä tahansa suuri leikkaus 1 viikon sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaan
• Kliinisesti merkittävää toksisuutta aikaisemmasta hoidosta
• Edellinen systeeminen kemoterapia 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaan
• EGFR TKI tai muu oraalinen hoito 3 päivän sisällä hoidon aloittamisesta protokollan mukaisesti
• Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama ILD tai säteilykeuhkotulehdus, joka vaatii pitkäaikaista steroideja tai muita immuunivastetta heikentäviä aineita, joka ei ole ratkennut tai on parantunut viimeisen 3 kuukauden aikana
• Progressiiviset neurologiset oireet, jotka vaativat kasvavia steroidiannoksia tai joita ei saada hallintaan steroideilla
• Positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B -virus [HBV]) pinta-antigeeni (HBsAg)
• HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on aiempi HBV-sairaus, joka on osoitettu positiivisella hepatiitti B -ydinvasta-aineella, ovat kelvollisia, jos heillä on seulonnassa 1) negatiivinen HBsAg ja 2) HBV-DNA (viruskuorma) alle määrityksen alarajan paikallista testausta kohti. Potilaiden, jotka täyttävät nämä kriteerit, on käytettävä hep B -profylaksia hoidon aikana. Koehenkilöt, joilla on positiivinen HBsAg äskettäisen rokotuksen vuoksi, ovat kelvollisia, jos HBV DNA (viruskuorma) on alle määrityksen alarajan paikallista testausta kohti
• Positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV)
• HUOMAUTUS: Tutkittavat, joilla on aiemmin ollut HCV, jotka ovat saaneet viruslääkityksen ja ovat myöhemmin dokumentoineet HCV-RNA:n alittavan kvantifiointirajan paikallista testausta kohti, ovat kelvollisia.
• Muu kliinisesti aktiivinen tai krooninen maksasairaus

• Osallistuja on positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja hänellä on yksi tai useampi seuraavista:

  • ART-korvaushoito, joka voi häiritä tutkimushoitoa (neuvottele sponsorilta lääkityksen tarkistamiseksi ennen ilmoittautumista)
  • CD4-määrä
  • AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio 6 kuukauden sisällä seulonnan alkamisesta
  • Ei suostu aloittamaan ART-hoitoa ja olemaan ART-hoidossa > 4 viikkoa plus HIV-viruskuorma

• Osallistujalla on aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian lääketieteellinen historia 1 kuukauden aikana ennen satunnaistamista tai jokin seuraavista 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista: sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sepel-/äärevaltimon ohitusleikkaus tai mikä tahansa akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä. Kliinisesti merkityksetön tromboosi, kuten ei-obstruktiivinen katetriin liittyvä veritulppa, satunnainen tai oireeton keuhkoembolia, eivät ole poissulkevia.
  • Hallitsematon (pysyvä) hypertensio: systolinen verenpaine >160 mmHg; diastolinen verenpaine > 100 mmHg.
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka määritellään New York Heart Associationin (NYHA) luokkana IIIIV tai sairaalahoito CHF:n vuoksi (mikä tahansa NYHA-luokka; katso liite 3: New York Heart Associationin kriteerit) kuuden kuukauden sisällä satunnaistamisesta

• Osallistujalla on hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon diabetes
  • Meneillään oleva tai aktiivinen infektio (mukaan lukien infektio, joka vaatii hoitoa antimikrobisella hoidolla [osallistujien tulee saada antibiootit loppuun 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista] tai diagnosoitu tai epäilty virusinfektio.
  • Aktiivinen verenvuotodiateesi
  • Heikentynyt hapetus, joka vaatii jatkuvaa happilisää
  • Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi tutkimushoidon riittävän imeytymisen
  • Psyykkisairaus, sosiaalinen tilanne tai muut seikat, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten täyttymistä
  • Mikä tahansa silmäsairaus, joka on kliinisesti epästabiili
• Keuhkoembolia (PE) ja syvä laskimotukos (DVT) kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta
• Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kiinnitys (TIA) tai sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus tai mikä tahansa akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka määritellään New York Heart Associationin (NYHA) luokkana III-IV tai sairaalahoito kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi (mikä tahansa NYHA-luokka) 6 kuukauden sisällä tutkimuksen päivästä 1.
• Pitkittynyt QTcF-aika > 480 ms tai kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai sähköfysiologinen sairaus (esim. implantoitavan kardioverteridefibrillaattorin asettaminen tai eteisvärinä, jonka taajuus on hallitsematon). Huomautus: Potilaat, joilla on kliinisesti vakaa sydämentahdistin, ovat kelvollisia
• Immuunivälitteinen ihottuma tarkistuspisteestäjistä, joka ei ole parantunut 1. asteeseen ennen ilmoittautumista
• Vasta-aihe tai kyvyttömyys tehdä sarja MRI-kuvia
• Äskettäinen amiodaronin, fenobarbitonin ja muiden kiellettyjen lääkkeiden käyttö

• Osallistujalla on samanaikainen tai aiempi pahanlaatuinen sairaus kuin tutkittava sairaus. Seuraavat poikkeukset edellyttävät lääkärintarkastusta:

  • Ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), jota on hoidettu viimeisen 24 kuukauden aikana ja joka katsotaan täysin parantuneeksi.
  • Viimeisten 24 kuukauden aikana hoidettu ihosyöpä (ei-melanooma tai melanooma), joka katsotaan täysin parantuneeksi.
  • Ei-invasiivinen kohdunkaulan syöpä, jota on hoidettu viimeisen 24 kuukauden aikana ja joka katsotaan täysin parantuneeksi.
• Osallistujalle tehtiin suuri leikkaus, lukuun ottamatta verisuonten pääsyä tai kasvainbiopsiaa, tai hänellä oli merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta tai hänellä on leikkaus suunniteltu aikana, jonka osallistujan odotetaan osallistuvan tutkimukseen
• Huomautus: Osallistujat, joiden kirurgiset toimenpiteet suoritetaan paikallispuudutuksessa, voivat osallistua