Studie amivantamabu a lazertinibu u lidí s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let
• Písemný informovaný souhlas
• Metastatický nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic prokázaný pokročilou biopsií
• Somatická aktivační mutace v EGFR v předchozí biopsii nádoru nebo vzorku cfDNA

• Pacienti pokročí na standardních léčebných terapiích

  • U pacientů s inzercí exonu 20 EGFR dojde při chemoterapii na bázi platiny k progresi
  • U pacientů se změnami EGFR senzibilizujícími na inhibitory tyrozinkinázy (TKI) dojde při léčbě osimertinibem k progresi
  • Pacienti budou moci dostávat jiné systémové terapie od progrese na výše uvedené, včetně zkoumaných látek alespoň 28 dní nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku, podle toho, která doba je kratší
• Subjekty musí mít alespoň jednu měřitelnou (alespoň 5 mm) intrakraniální metastázovou lézi. Pro léze ≥5 mm a 10 mm (1 cm) se použijí kritéria RECIST 1.1.
• Pro kohortu A musí mít subjekty nové nebo progredující metastázy do CNS. Extrakraniální měřitelné onemocnění není vyžadováno.
• Pro kohortu B musí mít subjekty důkaz o postižení LM pozitivní cytologií CSF nebo přítomností CTC v CSF. Extrakraniální měřitelné onemocnění není vyžadováno.
• Nedávná biopsie extrakraniální tkáně do 8 týdnů od C1D1 nebo ochota podstoupit opakovanou biopsii nádoru. Pokud subjekty nemají extrakraniální lézi přístupnou biopsii, lze od tohoto požadavku upustit.
• Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) ≥60 %
• Schopnost polykat perorální léky

• Přiměřená funkce orgánů

  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 10^9/l
  • AST, ALT ≤ 3 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 x ULN)
  • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo
  • Sérový kreatinin 50 ml/min/1,73 m^2 pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Před zápisem musí být žena buď:

  • Není v plodném věku: premenarchální; postmenopauzální (> 45 let s amenoreou po dobu alespoň 12 měsíců); trvale sterilizované (např. bilaterální okluze vejcovodů [která zahrnuje procedury podvázání vejcovodů v souladu s místními předpisy], hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie); nebo jinak nemohou otěhotnět
  • Potenciál otěhotnět a používat účinnou metodu(y) antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií, jak je popsáno níže:
  • Praktikování skutečné abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu), která je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu studie, včetně až 6 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku . Pravidelné
  • abstinence (kalendářní, symptotermální, poovulační metody) není považována za přijatelnou antikoncepční metodu
  • Mít jediného partnera, který je po vazektomii
  • Cvičení 2 metod antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné metody (tj. zavedené používání perorální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce; umístění nitroděložního tělíska [IUD] nebo nitroděložního systému [IUS], A druhá metoda (např. se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo koluzní čepičkou [bránicí nebo cervikálními čepičkami] se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem)
  • Subjekty musí souhlasit s pokračováním antikoncepce během studie a pokračováním po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
  • POZNÁMKA: Pokud se po zahájení studie změní plodnost (např. žena, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní, premenarchální žena zažije menarché), musí žena zahájit vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno výše.
• Žena ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní sérum (b-lidský choriový gonadotropin [b-hCG]).
• Žena musí souhlasit s tím, že během studie a 6 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce
• Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a jeho partnerka musí také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce, zavedení nitroděložního tělíska [IUD] nebo nitroděložního systému [IUS]). Pokud je subjekt vazektomizován, musí stále používat kondom (se spermicidem nebo bez něj), ale jeho partnerka nemusí používat antikoncepci. Subjekt také nesmí darovat sperma během studie a 6 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy
• Jakákoli radioterapie do 1 týdne od zahájení léčby podle protokolu
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 1 týdne od zahájení léčby podle protokolu
• Klinicky významné toxicity z předchozí léčby
• Předchozí systémová chemoterapie do 2 týdnů od zahájení léčby podle protokolu
• EGFR TKI nebo jinou perorální léčbu do 3 dnů od zahájení léčby podle protokolu
• Intersticiální plicní onemocnění (ILD), včetně ILD vyvolaného léky nebo radiační pneumonitidy vyžadující prodloužené podávání steroidů nebo jiných imunosupresivních látek, které se nevyřeší nebo vymizí během posledních 3 měsíců
• Progresivní neurologické příznaky vyžadující eskalující dávky steroidů nebo nekontrolované steroidy
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) (HBsAg)
• POZNÁMKA: Subjekty s předchozí anamnézou HBV prokázanou pozitivní protilátkou proti hepatitidě B jsou způsobilé, pokud měly při screeningu 1) negativní HBsAg a 2) HBV DNA (virovou nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle lokálního testování. Pacienti, kteří splňují tato kritéria, musí během léčby používat profylaxi Hep B. Subjekty s pozitivní HBsAg v důsledku nedávného očkování jsou způsobilé, pokud je HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle místního testování
• Pozitivní protilátka proti hepatitidě C (anti-HCV)
• POZNÁMKA: Subjekty s předchozí anamnézou HCV, kteří dokončili antivirovou léčbu a následně prokázali HCV RNA pod spodním limitem kvantifikace na lokální testování, jsou způsobilí.
• Jiné klinicky aktivní nebo chronické onemocnění jater

• Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

  • Přijímání ART, které může interferovat se studijní léčbou (před registrací se poraďte se sponzorem ohledně kontroly léků)
  • počet CD4
  • Oportunní infekce definující AIDS do 6 měsíců od zahájení screeningu
  • Nesouhlasíte se zahájením ART a budete na ART déle než 4 týdny a navíc budete mít virovou nálož HIV

• Účastník má aktivní kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení:

  • Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 1 měsíce před randomizací nebo kteréhokoli z následujících v průběhu 6 měsíců před randomizací: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, bypass koronární/periferní tepny nebo jakýkoli akutní koronárního syndromu. Klinicky nevýznamná trombóza, jako je neobstrukční trombus spojený s katétrem, náhodná nebo asymptomatická plicní embolie, nejsou vylučující.
  • Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze: systolický krevní tlak >160 mm Hg; diastolický krevní tlak > 100 mm Hg.
  • Městnavé srdeční selhání (CHF), definované jako New York Heart Association (NYHA) třída IIIIV nebo hospitalizace pro CHF (jakákoli třída NYHA; viz Příloha 3: Kritéria New York Heart Association) do 6 měsíců od randomizace

• Účastník trpí nekontrolovatelnou nemocí, mimo jiné včetně:

  • Nekontrolovaný diabetes
  • Probíhající nebo aktivní infekce (zahrnuje infekci vyžadující léčbu antimikrobiální terapií [účastníci budou muset dokončit antibiotika 1 týden před zahájením studijní léčby] nebo diagnostikovanou virovou infekci nebo podezření na ni.
  • Aktivní krvácivá diatéza
  • Zhoršená oxygenace vyžadující nepřetržité doplňování kyslíku
  • Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci studované léčby
  • Psychiatrické onemocnění, sociální situace nebo jiné okolnosti, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakýkoli oftalmologický stav, který je klinicky nestabilní
• Plicní embolie (PE) a hluboká žilní trombóza (DVT), do 1 měsíce od zahájení studie
• Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická vazba (TIA) nebo bypass koronární/periferní arterie nebo jakýkoli akutní koronární syndrom do 6 měsíců od zahájení studie léku
• Městnavé srdeční selhání definované jako New York Heart Association (NYHA) třída III-IV nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání (jakákoli třída NYHA) během 6 měsíců od 1. dne studie
• Prodloužený interval QTcF > 480 ms nebo klinicky významná srdeční arytmie nebo elektrofyziologické onemocnění (např. umístění implantabilního kardioverteru defibrilátoru nebo fibrilace síní s nekontrolovanou frekvencí). Poznámka: Subjekty s kardiostimulátorem, které jsou klinicky stabilní, jsou způsobilé
• Imunitně zprostředkovaná vyrážka způsobená inhibitory kontrolních bodů, která před zařazením neustoupila na stupeň 1
• Kontraindikace nebo nemožnost podstoupit sériové MRI
• Nedávné užívání amiodaronu, fenobarbitonu a dalších zakázaných léků

• Účastník má souběžnou nebo předchozí malignitu jinou než studované onemocnění. Následující výjimky vyžadují konzultaci s lékařským monitorem:

  • Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.
  • Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.
  • Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.
• Účastník měl velký chirurgický zákrok s vyloučením zavedení cévního přístupu nebo biopsie nádoru, nebo měl významné traumatické poranění během 4 týdnů před randomizací, nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má operaci plánovanou během doby, kdy se očekává účast účastníka ve studii
• Poznámka: Účastnit se mohou účastníci s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii