Eine Studie zu Amivantamab und Lazertinib bei Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Fortgeschrittener durch Biopsie nachgewiesener metastasierter oder rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
• Somatisch aktivierende Mutation in EGFR in einer früheren Tumorbiopsie oder cfDNA-Probe

• Die Patienten werden Fortschritte bei Standardtherapien gemacht haben

  • Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionen werden unter platinbasierter Chemotherapie Fortschritte gemacht haben
  • Patienten mit EGFR-Veränderungen, die auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sensibilisieren, werden unter Osimertinib eine Progression aufweisen
  • Die Patienten dürfen seit dem Fortschreiten der oben genannten Behandlung andere systemische Therapien erhalten haben, einschließlich Prüfsubstanzen, mindestens 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Die Probanden müssen mindestens eine messbare (mindestens 5 mm) intrakranielle Metastasenläsion haben. Für Läsionen ≥ 5 mm und 10 mm (1 cm) werden RECIST 1.1-Kriterien verwendet.
• Für Kohorte A müssen die Probanden neue oder fortschreitende ZNS-Metastasen haben. Eine extrakranielle messbare Erkrankung ist nicht erforderlich.
• Für Kohorte B müssen die Probanden einen Nachweis für eine LM-Beteiligung durch positive CSF-Zytologie oder das Vorhandensein von CTCs im Liquor haben. Eine extrakranielle messbare Erkrankung ist nicht erforderlich.
• Kürzliche extrakranielle Gewebebiopsie innerhalb von 8 Wochen nach C1D1 oder Bereitschaft, sich einer erneuten Tumorbiopsie zu unterziehen. Wenn Probanden keine extrakranielle Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, kann auf diese Anforderung verzichtet werden.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60 %
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

• Ausreichende Organfunktion

  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5 x 10^9/L
  • AST, ALT ≤ 3 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen oder
  • Serumkreatinin 50 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung

• Vor der Einschreibung muss eine Frau entweder:

  • Nicht im gebärfähigen Alter: prämenarchal; postmenopausal (>45 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate); dauerhaft sterilisiert (z. B. bilateraler Tubenverschluss [einschließlich Tubenligaturverfahren gemäß den örtlichen Vorschriften], Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie); oder anderweitig unfähig zur Schwangerschaft sein
  • gebärfähiges Potenzial und praktizierte wirksame Methode(n) der Empfängnisverhütung im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Anwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für Probanden, die an klinischen Studien teilnehmen, wie unten beschrieben:
  • Praktizieren echter Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt), was definiert ist als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Dauer der Studie, einschließlich bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments . Periodisch
  • Abstinenz (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden) wird nicht als akzeptable Verhütungsmethode angesehen
  • Haben Sie einen einzigen Partner, der vasektomiert ist
  • Das Praktizieren von 2 Verhütungsmethoden, einschließlich einer hochwirksamen Methode (d. h. etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars [IUP] oder eines Intrauterinsystems [IUS] UND einer zweiten Methode (z. B. Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder kollusiver Kappe [Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen] mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)
  • Die Probanden müssen zustimmen, die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen
  • HINWEIS: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. eine Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist, wird aktiv, eine prämenarchale Frau erlebt eine Menarche), muss die Frau mit einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung beginnen, wie oben beschrieben.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negatives Serum (b-humanes Choriongonadotropin [b-hCG]) haben
• Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, ein Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen zu verwenden, und sein Partner muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (d. h. die etablierte Anwendung von oralen, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars [IUP] oder eines Intrauterinsystems [IUS]). Wenn der Proband vasektomiert wird, muss er immer noch ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) verwenden, aber seine Partnerin ist nicht verpflichtet, Verhütungsmittel zu verwenden. Der Proband darf während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments auch kein Sperma spenden

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung
• Jede größere Operation innerhalb von 1 Woche nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung
• Klinisch signifikante Toxizitäten durch vorherige Behandlung
• Frühere systemische Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn gemäß Protokoll
• EGFR TKI oder eine andere orale Behandlung innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), einschließlich medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, die längere Steroide oder andere immunsuppressive Mittel erfordert, die nicht behoben oder innerhalb der letzten 3 Monate zurückgegangen ist
• Fortschreitende neurologische Symptome, die steigende Dosen von Steroiden erfordern oder nicht mit Steroiden kontrolliert werden können
• Positives Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV])-Oberflächenantigen (HBsAg)
• HINWEIS: Personen mit einer Vorgeschichte von HBV, nachgewiesen durch positive Hepatitis-B-Core-Antikörper, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie beim Screening 1) ein negatives HBsAg und 2) eine HBV-DNA (Viruslast) unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze gemäß lokaler Tests aufweisen. Patienten, die diese Kriterien erfüllen, müssen während der Behandlung eine Hep-B-Prophylaxe anwenden. Personen mit einem positiven HBsAg-Wert aufgrund einer kürzlich erfolgten Impfung sind berechtigt, wenn die HBV-DNA (Viruslast) gemäß lokalen Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt
• Positiver Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV)
• HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte von HCV, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend eine HCV-RNA unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze durch lokale Tests dokumentiert haben, sind teilnahmeberechtigt
• Andere klinisch aktive oder chronische Lebererkrankung

• Der Teilnehmer ist positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), mit einem oder mehreren der folgenden Punkte:

  • Erhalt von ART, die die Studienbehandlung beeinträchtigen kann (konsultieren Sie den Sponsor für eine Überprüfung der Medikation vor der Aufnahme)
  • CD4-Zählung
  • AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
  • Dem Beginn einer ART nicht zustimmen und ART > 4 Wochen erhalten plus eine HIV-Viruslast

• Der Teilnehmer hat eine aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Eine Anamnese von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, koronare/periphere Arterien-Bypasstransplantation oder akut Koronarsyndrom. Klinisch nicht signifikante Thrombosen, wie nicht obstruktive katheterassoziierte Thromben, zufällige oder asymptomatische Lungenembolie, sind kein Ausschlusskriterium.
  • Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck > 160 mm Hg; diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg.
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), definiert als Klasse IIIIV der New York Heart Association (NYHA) oder Krankenhausaufenthalt wegen CHF (jede Klasse der NYHA; siehe Anhang 3: Kriterien der New York Heart Association) innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung

• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierter Diabetes
  • Laufende oder aktive Infektion (einschließlich Infektionen, die eine Behandlung mit antimikrobieller Therapie erfordern [Teilnehmer müssen Antibiotika 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung vervollständigen]) oder diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion.
  • Aktive Blutungsdiathese
  • Beeinträchtigte Sauerstoffversorgung, die eine kontinuierliche Sauerstoffergänzung erfordert
  • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würde
  • Psychiatrische Erkrankung, soziale Situation oder sonstige Umstände, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden
  • Jeder ophthalmologische Zustand, der klinisch instabil ist
• Lungenembolie (PE) und tiefe Venenthrombose (TVT) innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Studienmedikation
• Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke (TIA) oder koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation oder jedes akute Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
• Herzinsuffizienz, definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (jede NYHA-Klasse) innerhalb von 6 Monaten nach Studientag 1
• Verlängertes QTcF-Intervall > 480 ms oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder elektrophysiologische Erkrankungen (z. B. Platzierung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators oder Vorhofflimmern mit unkontrollierter Frequenz). Hinweis: Probanden mit Herzschrittmachern, die klinisch stabil sind, sind teilnahmeberechtigt
• Immunvermittelter Hautausschlag durch Checkpoint-Inhibitoren, der vor der Aufnahme nicht auf Grad 1 abgeklungen ist
• Kontraindikation oder Unfähigkeit, sich seriellen MRTs zu unterziehen
• Kürzliche Einnahme von Amiodaron, Phenobarbiton und anderen verbotenen Medikamenten

• Der Teilnehmer hat eine andere oder frühere bösartige Erkrankung als die zu untersuchende Krankheit. Folgende Ausnahmen bedürfen der Rücksprache mit dem Medical Monitor:

  • Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
  • Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
  • Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
• Der Teilnehmer hatte eine größere Operation ohne Platzierung eines Gefäßzugangs oder einer Tumorbiopsie oder hatte innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine signifikante traumatische Verletzung oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder während der Zeit, in der der Teilnehmer voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, ist eine Operation geplant
• Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen