Um estudo de Amivantamab e Lazertinib em pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Consentimento informado por escrito
• Câncer avançado de pulmão de células não pequenas metastático ou recorrente comprovado por biópsia
• Mutação de ativação somática em EGFR em uma biópsia de tumor anterior ou amostra de cfDNA

• Os pacientes terão progredido nas terapias padrão de atendimento

  • Pacientes com inserções de exon 20 de EGFR terão progredido em quimioterapia à base de platina
  • Pacientes com alterações de EGFR sensibilizando a inibidores de tirosina quinase (TKIs) terão progredido com osimertinibe
  • Os pacientes poderão ter recebido outras terapias sistêmicas desde a progressão acima, incluindo agentes em investigação pelo menos 28 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais curto
• Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão de metástase intracraniana mensurável (pelo menos 5 mm). Para lesões ≥5 mm e 10 mm (1cm) serão utilizados os critérios RECIST 1.1.
• Para a Coorte A, os indivíduos devem ter metástases do SNC novas ou progressivas. Doença mensurável extracraniana não é necessária.
• Para a Coorte B, os indivíduos devem ter evidência de envolvimento de LM por citologia positiva do LCR ou presença de CTCs no LCR. Doença mensurável extracraniana não é necessária.
• Biópsia de tecido extracraniano recente dentro de 8 semanas de C1D1 ou disposição para repetir a biópsia do tumor. Se os indivíduos não tiverem uma lesão extracraniana passível de biópsia, esse requisito pode ser dispensado.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥60%
• Capacidade de engolir medicamentos orais

• Função adequada do órgão

  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x 10^9/L
  • AST, ALT ≤ 3 x LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5 x LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN se não houver metástases hepáticas ou
  • Creatinina sérica 50mL/min/1,73 m^2 usando a equação de Cockcroft-Gault

• Antes da inscrição, uma mulher deve ser:

  • Sem potencial para engravidar: pré-menarca; pós-menopausa (>45 anos de idade com amenorréia por pelo menos 12 meses); esterilizado permanentemente (por exemplo, oclusão tubária bilateral [que inclui procedimentos de laqueadura de acordo com os regulamentos locais], histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral); ou de outra forma ser incapaz de engravidar
  • Com potencial para engravidar e praticando método(s) eficaz(is) de controle de natalidade de acordo com os regulamentos locais sobre o uso de métodos anticoncepcionais para participantes de estudos clínicos, conforme descrito abaixo:
  • Praticar abstinência verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito), que é definido como abster-se de relações sexuais heterossexuais durante todo o período do estudo, incluindo até 6 meses após a administração da última dose do medicamento do estudo . periódico
  • abstinência (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) não é considerado um método contraceptivo aceitável
  • Ter um único parceiro que é vasectomizado
  • Praticar 2 métodos de contracepção, incluindo um método altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de métodos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados de contracepção; colocação de dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino [SIU] E, um segundo método (por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou cápsula colusiva [diafragma ou cápsula cervical/abóbada] com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida)
  • As participantes devem concordar em continuar a contracepção durante todo o estudo e continuar até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
  • OBSERVAÇÃO: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, mulher que não é heterossexualmente ativa se torna ativa, mulher pré-menarca apresenta menarca), a mulher deve iniciar um método de controle de natalidade altamente eficaz, conforme descrito acima.
• Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um soro negativo (b-gonadotrofina coriônica humana [b-hCG]) na triagem
• Uma mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do medicamento do estudo
• Um homem sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida e sua parceira também deve estar praticando um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de oral, métodos hormonais injetados ou implantados de contracepção; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino [SIU]). Se o sujeito for vasectomizado, ele ainda deve usar preservativo (com ou sem espermicida), mas sua parceira não é obrigada a usar métodos contraceptivos. O sujeito também não deve doar esperma durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes
• Qualquer radioterapia dentro de 1 semana após o início do tratamento no protocolo
• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 1 semana após o início do tratamento no protocolo
• Toxicidades clinicamente significativas de tratamento anterior
• Quimioterapia sistêmica anterior dentro de 2 semanas após o início do tratamento no protocolo
• EGFR TKI ou outro tratamento oral dentro de 3 dias após o início do tratamento no protocolo
• Doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo DPI induzida por drogas ou pneumonite por radiação que requer esteróides prolongados ou outros agentes imunossupressores não resolvidos ou resolvidos nos últimos 3 meses
• Sintomas neurológicos progressivos que requerem doses crescentes de esteróides ou não controlados com esteróides
• Hepatite B positiva (vírus da hepatite B [HBV]) antígeno de superfície (HBsAg)
• OBSERVAÇÃO: Indivíduos com histórico anterior de HBV demonstrado por anticorpo central positivo para hepatite B são elegíveis se tiverem na triagem 1) HBsAg negativo e 2) DNA de HBV (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, por teste local. Os pacientes que se enquadram nesses critérios devem usar profilaxia contra hepatite B durante o tratamento. Indivíduos com HBsAg positivo devido à vacinação recente são elegíveis se o DNA do VHB (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, por teste local
• Anticorpo positivo para hepatite C (anti-HCV)
• NOTA: Indivíduos com história prévia de HCV, que concluíram o tratamento antiviral e subsequentemente documentaram o RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação por teste local são elegíveis
• Outra doença hepática clinicamente ativa ou crônica

• O participante é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), com 1 ou mais dos seguintes:

  • Recebendo TARV que pode interferir no tratamento do estudo (consulte o patrocinador para revisão da medicação antes da inscrição)
  • contagem de CD4
  • Infecção oportunista definidora de AIDS dentro de 6 meses após o início da triagem
  • Não concordar em iniciar TARV e estar em TARV >4 semanas mais carga viral de HIV

• O participante tem doença cardiovascular ativa, incluindo, entre outros:

  • Um histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes da randomização ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica ou qualquer doença aguda síndrome coronariana. Trombose clinicamente não significativa, como trombo não obstrutivo associado a cateter, embolia pulmonar incidental ou assintomática, não são excludentes.
  • hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica >160 mm Hg; pressão arterial diastólica > 100 mm Hg.
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), definida como classe IIIIV da New York Heart Association (NYHA) ou hospitalização por ICC (qualquer classe da NYHA; consulte o Apêndice 3: Critérios da New York Heart Association) dentro de 6 meses após a randomização

• O participante tem uma doença não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • diabetes descontrolada
  • Infecção contínua ou ativa (inclui infecção que requer tratamento com terapia antimicrobiana [os participantes serão obrigados a completar os antibióticos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo] ou infecção viral diagnosticada ou suspeita.
  • diátese hemorrágica ativa
  • Oxigenação prejudicada requerendo suplementação contínua de oxigênio
  • Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada do tratamento do estudo
  • Doença psiquiátrica, situação social ou qualquer outra circunstância que limite a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer condição oftalmológica clinicamente instável
• Embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP), dentro de 1 mês após o início do medicamento do estudo
• Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) ou enxerto de bypass de artéria coronária/periférica ou qualquer síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses do início do medicamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (qualquer classe da NYHA) dentro de 6 meses do estudo Dia 1
• Intervalo QTcF prolongado > 480 ms ou arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença eletrofisiológica (por exemplo, colocação de desfibrilador cardioversor implantável ou fibrilação atrial com frequência descontrolada). Observação: Indivíduos com marcapassos cardíacos clinicamente estáveis ​​são elegíveis
• Erupção imunomediada de inibidores de checkpoint que não foi resolvida para grau 1 antes da inscrição
• Contra-indicação ou incapacidade de se submeter a ressonâncias magnéticas seriadas
• Uso recente de amiodarona, fenobarbital e outros medicamentos proibidos

• O participante tem malignidade concomitante ou prévia diferente da doença em estudo. As seguintes exceções requerem consulta ao Monitor Médico:

  • Câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) tratado nos últimos 24 meses que é considerado completamente curado.
  • Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
  • Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
• O participante passou por uma cirurgia de grande porte, excluindo a colocação de acesso vascular ou biópsia do tumor, ou teve lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o período esperado para o participante participar do estudo
• Observação: participantes com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local podem participar