En undersøgelse af Amivantamab og Lazertinib hos mennesker med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Skriftligt informeret samtykke
• Avanceret biopsi-bevist metastatisk eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft
• Somatisk aktiverende mutation i EGFR i en tidligere tumorbiopsi eller cfDNA-prøve

• Patienterne vil have udviklet sig med standardbehandlingsterapier

  • Patienter med EGFR exon 20 indsættelser vil have udviklet sig på platinbaseret kemoterapi
  • Patienter med EGFR-ændringer, der sensibiliserer over for tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), vil have udviklet sig på osimertinib
  • Patienter vil få lov til at have modtaget andre systemiske terapier siden progression i forhold til ovenstående, inklusive forsøgsmidler mindst 28 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er kortest
• Forsøgspersoner skal have mindst én målbar (mindst 5 mm) intrakraniel metastaselæsion. For læsioner ≥5 mm og 10 mm (1 cm) vil RECIST 1.1-kriterier blive brugt.
• For kohorte A skal forsøgspersoner have nye eller fremadskridende CNS-metastaser. Ekstrakraniel målbar sygdom er ikke påkrævet.
• For kohorte B skal forsøgspersoner have bevis for LM-involvering ved positiv CSF-cytologi eller tilstedeværelse af CTC'er i CSF. Ekstrakraniel målbar sygdom er ikke påkrævet.
• Nylig ekstrakraniel vævsbiopsi inden for 8 uger efter C1D1 eller vilje til at gennemgå en gentagen tumorbiopsi. Hvis forsøgspersoner ikke har en ekstrakraniel læsion, der er modtagelig for biopsi, kan dette krav fraviges.
• Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥60 %
• Evne til at sluge oral medicin

• Tilstrækkelig organfunktion

  • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
  • Blodplader ≥ 75 x 10^9/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5 x 10^9/L
  • ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5 × ULN)
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hvis ingen levermetastaser eller
  • Serum kreatinin 50 ml/min/1,73 m^2 ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen

• Før tilmelding skal en kvinde være enten:

  • Ikke af den fødedygtige alder: præmenarkal; postmenopausal (>45 år med amenoré i mindst 12 måneder); permanent steriliseret (f.eks. bilateral tubal okklusion [som inkluderer tubal ligering procedurer i overensstemmelse med lokale regler], hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi); eller på anden måde være ude af stand til at blive gravid
  • Af den fødedygtige potentiale og praktisere effektiv(e) metode(r) til prævention i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske undersøgelser, som beskrevet nedenfor:
  • At praktisere ægte afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil), som defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele undersøgelsesperioden, inklusive op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet er givet . Periodisk
  • abstinens (kalender, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) betragtes ikke som en acceptabel præventionsmetode
  • Har en eneste partner, der er vasektomiseret
  • At praktisere 2 præventionsmetoder, inklusive en yderst effektiv metode (dvs. etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder; placering af intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint system [IUS], OG en anden metode (f.eks. kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller hemmelig hætte [membran eller livmoderhals-/hvælvingshætter] med sæddræbende skum/gel/film/ creme/stikpille)
  • Forsøgspersonerne skal acceptere at fortsætte prævention gennem hele undersøgelsen og fortsætte i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
  • BEMÆRK: Hvis det fødedygtige potentiale ændrer sig efter start af undersøgelsen (f.eks. bliver kvinde, der ikke er heteroseksuelt aktiv, aktiv, præmenarkal kvinde oplever menarche), skal kvinden påbegynde en yderst effektiv præventionsmetode, som beskrevet ovenfor.
• En kvinde i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (b-humant choriongonadotropin [b-hCG]) ved screening
• En kvinde skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fertile alder, skal acceptere at bruge et kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, og hans partner skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. etableret brug af oral, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder; placering af en intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint system [IUS]). Hvis forsøgspersonen er vasektomiseret, skal han stadig bruge kondom (med eller uden sæddræbende middel), men hans kvindelige partner er ikke forpligtet til at bruge prævention. Forsøgspersonen må heller ikke donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder
• Enhver strålebehandling inden for 1 uge efter behandlingsstart efter protokol
• Enhver større operation inden for 1 uge efter behandlingsstart efter protokol
• Klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling
• Tidligere systemisk kemoterapi inden for 2 uger efter behandlingsstart efter protokol
• EGFR TKI eller anden oral behandling inden for 3 dage efter behandlingsstart efter protokol
• Interstitiel lungesygdom (ILD), herunder lægemiddel-induceret ILD eller strålingspneumonitis, der kræver langvarige steroider eller andre immunsuppressive midler, som er uløst eller løst inden for de sidste 3 måneder
• Progressive neurologiske symptomer, der kræver eskalerende doser af steroider eller ikke kontrolleres med steroider
• Positivt hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) overfladeantigen (HBsAg)
• BEMÆRK: Forsøgspersoner med en tidligere historie med HBV påvist med positivt hepatitis B-kerneantistof er kvalificerede, hvis de ved screening 1) har et negativt HBsAg og 2) et HBV-DNA (viral load) under den nedre grænse for kvantificering, pr. lokal test. Patienter, der opfylder disse kriterier, skal bruge Hep B-profylakse under behandlingen. Forsøgspersoner med et positivt HBsAg på grund af nylig vaccination er kvalificerede, hvis HBV-DNA (viral load) er under den nedre kvantificeringsgrænse pr. lokal test
• Positivt hepatitis C-antistof (anti-HCV)
• BEMÆRK: Forsøgspersoner med en tidligere historie med HCV, som har afsluttet antiviral behandling og efterfølgende har dokumenteret HCV RNA under den nedre grænse for kvantificering pr. lokal testning er kvalificerede
• Anden klinisk aktiv eller kronisk leversygdom

• Deltageren er positiv for human immundefektvirus (HIV), med 1 eller flere af følgende:

  • Modtagelse af ART, der kan forstyrre undersøgelsesbehandling (konsulter sponsor for gennemgang af medicin før tilmelding)
  • CD4 antal
  • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter start af screening
  • Accepterer ikke at starte ART og være på ART>4 uger plus at have HIV viral load

• Deltageren har aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset:

  • En anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 1 måned før randomisering eller et af følgende inden for 6 måneder før randomisering: myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar/perifer arterie bypassgraft eller enhver akut arterie koronar syndrom. Klinisk ikke-signifikant trombose, såsom ikke-obstruktiv kateter-associeret trombose, tilfældig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke ekskluderende.
  • Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk >160 mm Hg; diastolisk blodtryk >100 mm Hg.
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse IIIIV eller hospitalsindlæggelse for CHF (en hvilken som helst NYHA-klasse; se bilag 3: New York Heart Association-kriterier) inden for 6 måneder efter randomisering

• Deltageren har en ukontrolleret sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret diabetes
  • Igangværende eller aktiv infektion (omfatter infektion, der kræver behandling med antimikrobiel terapi [deltagere skal udfylde antibiotika 1 uge før start af undersøgelsesbehandling] eller diagnosticeret eller mistænkt viral infektion.
  • Aktiv blødningsdiatese
  • Nedsat iltning, der kræver kontinuerlig ilttilskud
  • Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelsesbehandlingen
  • Psykiatrisk sygdom, social situation eller andre forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver oftalmologisk tilstand, der er klinisk ustabil
• Lungeemboli (PE) og dyb venetrombose (DVT), inden for 1 måned efter start af studielægemidlet
• Myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk vedhæftning (TIA) eller koronar/perifer arterie bypass-graft eller ethvert akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet
• Kongestiv hjertesvigt defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV eller hospitalsindlæggelse for kongestiv hjertesvigt (en hvilken som helst NYHA-klasse) inden for 6 måneder efter undersøgelse Dag 1
• Forlænget QTcF-interval >480 msek eller klinisk signifikant hjertearytmi eller elektrofysiologisk sygdom (f.eks. placering af implanterbar cardioverter-defibrillator eller atrieflimren med ukontrolleret hastighed). Bemærk: Personer med hjertepacemakere, som er klinisk stabile, er kvalificerede
• Immunmedieret udslæt fra checkpoint-hæmmere, der ikke er gået over til grad 1 før indskrivning
• Kontraindikation eller manglende evne til at gennemgå seriel MRI
• Nylig brug af amiodaron, phenobarbiton og andre forbudte medikamenter

• Deltageren har samtidig eller tidligere malignitet, som ikke er den undersøgte sygdom. Følgende undtagelser kræver konsultation med lægemonitoren:

  • Ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
  • Hudkræft (ikke-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
  • Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
• Deltageren fik foretaget en større operation, ekskl. anbringelse af vaskulær adgang eller tumorbiopsi, eller havde betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før randomiseringen, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation i det tidsrum, hvor deltageren forventes at deltage i undersøgelsen
• Bemærk: Deltagere med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage