Un estudio de amivantamab y lazertinib en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Consentimiento informado por escrito
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente comprobado por biopsia avanzado
• Mutación de activación somática en EGFR en una biopsia tumoral previa o muestra de cfDNA

• Los pacientes habrán progresado en las terapias estándar de atención.

  • Los pacientes con inserciones del exón 20 de EGFR habrán progresado con la quimioterapia basada en platino
  • Los pacientes con alteraciones del EGFR sensibilizantes a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) habrán progresado con osimertinib
  • Se permitirá que los pacientes hayan recibido otras terapias sistémicas desde la progresión de lo anterior, incluidos los agentes en investigación al menos 28 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más corto.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión de metástasis intracraneal medible (al menos 5 mm). Para lesiones ≥5 mm y 10 mm (1cm) se utilizarán los criterios RECIST 1.1.
• Para la Cohorte A, los sujetos deben tener metástasis del SNC nuevas o progresivas. No se requiere enfermedad medible extracraneal.
• Para la Cohorte B, los sujetos deben tener evidencia de participación de LM mediante citología positiva del LCR o presencia de CTC en el LCR. No se requiere enfermedad medible extracraneal.
• Biopsia de tejido extracraneal reciente dentro de las 8 semanas de C1D1 o voluntad de someterse a una nueva biopsia de tumor. Si los sujetos no tienen una lesión extracraneal susceptible de biopsia, se puede prescindir de este requisito.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥60 %
• Capacidad para tragar medicamentos orales.

• Función adecuada del órgano

  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 10^9/L
  • AST, ALT ≤ 3 x LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 × LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN si no hay metástasis hepáticas o
  • Creatinina sérica 50 ml/min/1,73 m ^ 2 usando la ecuación de Cockcroft-Gault

• Antes de la inscripción, una mujer debe ser:

  • No en edad fértil: premenarcal; posmenopáusicas (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses); esterilizados permanentemente (p. ej., oclusión tubárica bilateral [que incluye procedimientos de ligadura de trompas conforme a las reglamentaciones locales], histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral); o de otro modo ser incapaz de quedar embarazada
  • De potencial fértil y práctica de método(s) eficaz(es) de control de la natalidad de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos de control de la natalidad para sujetos que participan en estudios clínicos, como se describe a continuación:
  • Practicar la verdadera abstinencia (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto), que se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período del estudio, incluidos hasta 6 meses después de administrar la última dosis del fármaco del estudio. . Periódico
  • la abstinencia (métodos calendario, sintotérmicos, post-ovulación) no se considera un método anticonceptivo aceptable
  • Tener una pareja única vasectomizada
  • Practicar 2 métodos anticonceptivos, incluido un método altamente efectivo (es decir, uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o un sistema intrauterino [SIU], Y un segundo método (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o capuchón colusorio [diafragma o capuchón cervical/bóveda] con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida)
  • Los sujetos deben aceptar continuar con la anticoncepción durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • NOTA: Si el potencial fértil cambia después del inicio del estudio (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, una mujer premenárquica experimenta la menarquia), la mujer debe comenzar con un método anticonceptivo altamente efectivo, como se describe anteriormente.
• Una mujer en edad fértil debe tener un suero negativo (gonadotropina coriónica humana b [b-hCG]) en la selección
• Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe estar de acuerdo en usar un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida y su pareja también debe practicar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino [SIU]). Si el sujeto está vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espermicida), pero su pareja femenina no está obligada a usar anticonceptivos. El sujeto tampoco debe donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes
• Cualquier radioterapia dentro de 1 semana de comenzar el tratamiento en el protocolo
• Cualquier cirugía mayor dentro de 1 semana de comenzar el tratamiento en el protocolo
• Toxicidades clínicamente significativas del tratamiento previo
• Quimioterapia sistémica previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento según el protocolo
• EGFR TKI u otro tratamiento oral dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento según el protocolo
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluida la EPI inducida por fármacos o la neumonitis por radiación que requiere esteroides prolongados u otros agentes inmunosupresores que no se resolvió o se resolvió en los últimos 3 meses
• Síntomas neurológicos progresivos que requieren dosis crecientes de esteroides o que no se controlan con esteroides
• Hepatitis B positiva (virus de la hepatitis B [VHB]) antígeno de superficie (HBsAg)
• NOTA: Los sujetos con un historial previo de VHB demostrado por anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos son elegibles si tienen en la selección 1) un HBsAg negativo y 2) un ADN del VHB (carga viral) por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales. Los pacientes que cumplan con estos criterios deben usar profilaxis contra la hepatitis B durante el tratamiento. Los sujetos con un HBsAg positivo debido a una vacunación reciente son elegibles si el ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales.
• Anticuerpo de hepatitis C positivo (anti-HCV)
• NOTA: Los sujetos con antecedentes de VHC, que hayan completado el tratamiento antiviral y posteriormente hayan documentado ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales son elegibles
• Otra enfermedad hepática clínicamente activa o crónica

• El participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con 1 o más de los siguientes:

  • Recibir TAR que pueda interferir con el tratamiento del estudio (consulte al patrocinador para revisar la medicación antes de la inscripción)
  • recuento de CD4
  • Infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la detección
  • No estar de acuerdo en iniciar TAR y estar en TAR> 4 semanas más tener carga viral de VIH

• El participante tiene una enfermedad cardiovascular activa que incluye, entre otras:

  • Antecedentes médicos de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el mes anterior a la aleatorización o cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o cualquier síndrome coronario La trombosis clínicamente no significativa, como el trombo no obstructivo asociado al catéter, la embolia pulmonar incidental o asintomática, no son excluyentes.
  • Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica >160 mm Hg; presión arterial diastólica > 100 mm Hg.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), definida como clase IIIIV de la New York Heart Association (NYHA) u hospitalización por CHF (cualquier clase de NYHA; consulte el Apéndice 3: Criterios de la New York Heart Association) dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización

• El participante tiene una enfermedad no controlada, que incluye pero no se limita a:

  • Diabetes no controlada
  • Infección en curso o activa (incluye infección que requiere tratamiento con terapia antimicrobiana [los participantes deberán completar los antibióticos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio] o infección viral diagnosticada o sospechada.
  • Diátesis hemorrágica activa
  • Deterioro de la oxigenación que requiere suplementos continuos de oxígeno
  • Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada del tratamiento del estudio
  • Enfermedad psiquiátrica, situación social o cualquier otra circunstancia que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Cualquier condición oftalmológica que sea clínicamente inestable.
• Embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda (TVP), en el plazo de 1 mes desde el inicio del fármaco del estudio
• Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, o cualquier síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva definida como Clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (cualquier clase de la NYHA) dentro de los 6 meses posteriores al día 1 del estudio
• Intervalo QTcF prolongado >480 mseg o arritmia cardíaca clínicamente significativa o enfermedad electrofisiológica (p. ej., colocación de un desfibrilador automático implantable o fibrilación auricular con frecuencia no controlada). Nota: Los sujetos con marcapasos cardíacos que están clínicamente estables son elegibles
• Erupción inmunomediada por inhibidores de puntos de control que no se resolvió a grado 1 antes de la inscripción
• Contraindicación o incapacidad para someterse a resonancias magnéticas en serie
• Uso reciente de amiodarona, fenobarbital y otros medicamentos prohibidos

• El participante tiene una neoplasia maligna concurrente o anterior distinta de la enfermedad en estudio. Las siguientes excepciones requieren consulta con el Monitor Médico:

  • Cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
  • Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
  • Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
• El participante se sometió a una cirugía mayor que excluyó la colocación de un acceso vascular o una biopsia del tumor, o tuvo una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o no se habrá recuperado por completo de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el participante participe en el estudio
• Nota: Los participantes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local pueden participar