Venetoclax + Cytarabine 与 Idarubicin + Cytarabine：作为首次缓解期急性髓性白血病老年患者缓解后治疗的疗效评估 (LAMSA2020)
一项评估 Venetoclax 联合阿糖胞苷与伊达比星联合阿糖胞苷作为缓解后治疗首次缓解的老年急性髓性白血病患者疗效的 II 期随机研究
对于FILO组，适合老年AML患者诱导化疗的护理标准以阿糖胞苷、伊达比星和洛莫司汀的组合为代表。 这种组合的优越性在一项更大的前瞻性研究 LAMSA-2007 中得到证实。 这种诱导治疗，随后是六个疗程的巩固治疗（伊达比星和阿糖胞苷），然后是为期 6 个月的维持治疗，允许高达 80% 的缓解率和 2 年时 46% 的 RFS。
该研究的目的是评估 Venetoclax 联合阿糖胞苷与伊达比星联合阿糖胞苷作为缓解后治疗对诱导化疗后首次完全缓解 (CR) 的老年急性髓性白血病患者的疗效。
研究概览
详细说明
急性髓性白血病的特征是骨髓、外周血和髓外组织中成髓细胞的克隆性扩增，这会破坏正常的造血功能。
它是成人中最常见的急性白血病，2016 年美国估计有 19,950 例新病例和 10,430 例死亡。 仅在美国，患病率就约为 36,000。 诊断的中位年龄为 67 岁，55% 的患者被诊断为 65 岁或以上，其中约三分之一的患者被诊断为 75 岁以上。
由于不良预后因素如不良细胞遗传学、既往骨髓增生异常综合征 (MDS) 病史或治疗相关 AML (t-AML) 等不良预后因素的发生率较高，> 60 岁的老年 AML 患者的预后仍然很差。
诱导化疗后达到的完全缓解率低于年轻成人，缓解持续时间很少超过一年。 因此，这些患者的总生存率在诊断后 5 年内很少超过 10-15%。 对于这组患者，在不增加治疗相关死亡率的情况下提高诱导后化疗的疗效和预防复发仍然是一个挑战。
对于 FILO 组，适合老年 AML 患者诱导化疗的护理标准以阿糖胞苷、伊达比星和洛莫司汀的组合为代表（ICL：伊达比星 8 毫克/平方米每天，第 1-5 天静脉注射，阿糖胞苷 100第 1-7 天每天每平方米 mg，连续静脉注射，第 1 天口服洛莫司汀 200 mg 每平方米）。 这种诱导治疗，随后是六个疗程的巩固治疗，包括第 1 天减量伊达比星 8 mg/m 每天 IV 和阿糖胞苷 50 mg/m/12 小时/天皮下注射在第 1-5 天，然后是一段时间6 个月的维持治疗，允许高达 80% 的缓解，2 年无事件生存率从 26% 提高到 41%，无不良反应的患者 2 年无复发生存率从 33% 提高到 46%细胞遗传学。
Venetoclax 是一种有效的、选择性的和口服生物可利用的 BCL-2（B 细胞淋巴瘤 2）小分子抑制剂，BCL-2 是一种抗凋亡蛋白，其过表达与肿瘤发生、疾病进展和耐药性相关，因此是一个引人注目的目标用于抗肿瘤治疗。 I/II 期研究评估了维奈托克作为单药或与低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 联合用于年龄≥ 65 岁且不符合标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导治疗条件的 AML 患者的前期治疗，取得了令人鼓舞的结果。 该研究的目的是评估 Venetoclax 联合阿糖胞苷与伊达比星联合阿糖胞苷作为缓解后治疗对诱导化疗后首次完全缓解 (CR) 的老年急性髓性白血病患者的疗效。
受试者将按 1:1 的比例随机接受与阿糖胞苷相关的 Venetoclax 或伊达比星，持续 6 个周期 x 28 天。 将对患者进行随访，直至进展或死亡，或直至由无复发生存 (RFS) 事件的数量和最后的患者治疗期定义的研究结束。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Angers、法国、49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
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Annecy、法国、74374
- ANNECY - Centre Hospitalier Annecy-Genevois
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Avignon、法国、84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
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Bayonne、法国、64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
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Besançon、法国、25030
- BESANCON - Hôpital Jean Minjoz - Hématologie
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Béziers、法国、34500
- BEZIERS - Centre Hospitalier - Hématologie
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Clermont-Ferrand、法国、63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
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Grenoble、法国、38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
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Lyon、法国、69008
- LYON-Centre Léon Bérard
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Marseille、法国、13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
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Metz、法国、57085
- METZ - CHR Metz-Thionville
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Montpellier、法国、34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
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Mulhouse、法国、68070
- MULHOUSE - Hôpital E. Muller - Hématologie
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Nantes、法国、44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
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Nîmes、法国、30029
- NIMES - CHU Caremeau
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Orléans、法国、44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
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Perpignan、法国、66000
- PERPIGNAN - CH St Jean - Hématologie Clinique
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Pessac、法国、33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
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Poitiers、法国、86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
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Reims、法国、51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
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Rennes、法国、35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
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Saint-Priest-en-Jarez、法国
- ST ETIENNE - CHU et Institut De Cancérologie Lucien Neuwirth
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Strasbourg、法国、67033
- Strasbourg - Icans
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Toulouse、法国、31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
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Tours、法国、37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54500
- NANCY - CHU de Brabois
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥ 60 岁。
- 根据 WHO 2016 分类的 AML de novo
- 根据 ELN 2017，具有有利或中间细胞遗传学的 AML
- 受试者应该有资格接受伊达比星、阿糖胞苷和洛莫司汀的强化化疗（FILO 的标准诱导）
- SORROR < 3（对于方案，Sorror 的计算不包括癌症病史）（附录 2）
- 继发于 MDS 或化疗的 AML 符合条件，除非不良细胞遗传学
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) < 3（附录 1）
由以下标准定义的足够的基线器官功能：
- 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 证明肾功能良好；通过 Cockcroft Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3.0 × 正常上限 (ULN)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 × ULN
- 胆红素 ≤ 1.5 × ULN
- 足够的心脏功能，左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50 %
- 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件
- 女性必须是更年期才能被预先登记
- 患者必须加入法国社会保障（健康保险）
- 为研究签署书面知情同意书
排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的诊断
- 根据 ELN 2017，具有不良细胞遗传学的 AML
- 伴 BCR-ABL1 易位的 AML
- 受试者有骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的前因，包括骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病 (CML)，伴有或不伴有 BCR-ABL1 易位
- 提示活动性中枢神经系统白血病或孤立性髓外白血病的临床症状
- 既往接触过蒽环类药物 ≥ 550 mg/m²（相当于柔红霉素）
- 以前除羟基脲外的 AML 治疗
- 在开始研究和/或之前使用 Venetoclax 治疗之前的 30 天内或 5 半衰期以较长者为准，使用研究药物进行治疗
- 除皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌外，过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史
- 任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会使参与者处于不可接受的风险或阻止他们给予知情同意或排除协议治疗的管理
- 医生判断与常规强化化疗不相容的其他合并症，必须在研究入组前由研究医学监督员审查和批准
- 已知感染 HIV 的受试者（由于抗逆转录病毒药物和 Venetoclax 之间潜在的药物相互作用）。 HIV 检测将在筛选时进行。 已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染呈阳性的受试者。 不排除抗病毒药物（非排他性药物）无法检测到聚合酶链反应 (PCR) 病毒载量的非活动性肝炎携带者状态。
随机化标准：
- 受试者必须在诊断时登记
- 受试者必须接受伊达比星、阿糖胞苷和洛莫司汀的强化诱导
- 根据 ELN 2017 标准，诱导后完全缓解/完全缓解但血液学恢复不完全 (CR/CRi) 的患者
- 应在诱导后不超过 D+60 时进行随机化
- ECOG < 3（附录 1）
由以下标准定义的足够的基线器官功能：
- 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 证明肾功能良好；通过 Cockcroft Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 × ULN
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 × ULN
- 胆红素 ≤ 1.5 × ULN
- 足够的心脏功能，LVEF ≥ 50 %
- 性活跃的男性受试者必须同意，从研究第 1 天到最后一次研究药物给药后至少 180 天，实施方案规定的避孕方法
- 女性受试者必须是绝经后，定义为在没有其他医疗原因的情况下 12 个月或更长时间没有月经
非随机化标准
- 接受伊达比星、阿糖胞苷和洛莫司汀（根据 ELN 2017 标准）的一个诱导疗程后部分缓解 (PR) 或失败的患者
- 不受控制的感染
- 根据纽约心脏协会等级 > 2 的心血管残疾状态的受试者。2 级被定义为心脏病，其中受试者在休息时感觉舒适，但普通的身体活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。 3 级被定义为心脏病，其中受试者在休息时感觉舒适，但少于普通活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难。 第 4 类定义为心脏病，其中受试者无法进行任何体力活动而不会感到不适，休息时出现心力衰竭症状，如果进行任何体力活动，则不适感会增加。
- 受试者患有吸收不良综合征或其他无法通过肠内途径给药的疾病。
- 任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会使参与者处于不可接受的风险或阻止他们给予知情同意。
在研究药物首次给药前 7 天内接受以下任何一种治疗：
- 强或中度 CYP3A 诱导剂
- 以抗肿瘤为目的的类固醇治疗
- 受试者在开始研究治疗前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
- 受试者患有需要持续供氧的慢性呼吸系统疾病，或有显着的肾脏、神经、精神病、内分泌、代谢、免疫、肝脏、心血管疾病病史，以及研究者认为会对他/她的参与产生不利影响的任何其他医学状况在这项研究中。
- 以前使用 Venetoclax 治疗和/或目前参与任何其他使用研究产品的研究。
- 已知对研究药物过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：文赛达
Venetoclax 600mg/天，口服 (PO)，D1 至 D14 / 28 天周期 阿糖胞苷 50 mg/m2/12h 皮下注射 (SC)，D1 至 D5 / 28 天周期
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阿糖胞苷+维奈托克巩固治疗
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有源比较器：IDA-CYTA
伊达比星 8mg/m2，静脉注射 (IV)，D1/28 天周期 阿糖胞苷 50 mg/m2/12h，SC，D1 至 D5/28 天周期
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阿糖胞苷+伊达比星巩固治疗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无复发生存期 (RFS)
大体时间：从随机分组到最后一次随访（最多 5 年）
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RFS 从实现缓解之日到复发或因任何原因死亡之日计算
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从随机分组到最后一次随访（最多 5 年）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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2 年总生存期
大体时间：从随机分组之日到最后一次实验治疗后 2 年
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从随机化日期到死亡日期的时间
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从随机分组之日到最后一次实验治疗后 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Arnaud PIGNEUX, Pr、FILO (French Innovative Leukemia Organization)
- 首席研究员：Yosr HICHERI、FILO (French Innovative Leukemia Organization)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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