Venetoclax + Citarabina Versus Idarubicina + Citarabina: Avaliação da Eficácia como Terapia Pós-remissão para Pacientes Idosos com Leucemia Mielóide Aguda em Primeira Remissão (LAMSA2020)
Um estudo randomizado de fase II para avaliar a eficácia no resultado de Venetoclax combinado com citarabina versus idarrubicina combinada com citarabina administrado como terapia pós-remissão a pacientes idosos com leucemia mielóide aguda em primeira remissão
Para o grupo FILO, o padrão de tratamento para quimioterapia de indução de pacientes idosos aptos com LMA é representado pela combinação de Citarabina, Idarubicina e Lomustina. A superioridade dessa combinação foi confirmada em um estudo prospectivo maior, o LAMSA-2007. Este tratamento de indução, seguido de seis cursos de consolidação (Idarubicina e Citarabina) seguidos por um período de terapia de manutenção de 6 meses, permite até 80% de remissão e um RFS de 46% em 2 anos.
O objetivo do estudo é avaliar a eficácia no resultado de Venetoclax combinado com Citarabina versus Idarubicina combinada com Citarabina administrado como terapia pós-remissão a pacientes idosos com leucemia mielóide aguda em primeira remissão completa (CR) após quimioterapia de indução.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A leucemia mielóide aguda é caracterizada pela expansão clonal de blastos mielóides na medula óssea, sangue periférico e tecidos extramedulares que interrompe a hematopoiese normal.
É a forma mais comum de leucemia aguda em adultos, com uma estimativa de 19.950 novos casos e 10.430 mortes em 2016 nos Estados Unidos. A prevalência é de aproximadamente 36.000 apenas nos EUA. A idade média de diagnóstico é de 67 anos, com 55% dos pacientes diagnosticados com 65 anos ou mais, e aproximadamente um terço deles são diagnosticados com mais de 75 anos.
Devido à maior frequência de fatores de mau prognóstico, como citogenética adversa, história prévia de síndrome mielodisplásica (SMD) ou LMA relacionada à terapia (t-AML), o prognóstico da LMA idosa permanece sombrio em pacientes > 60 anos.
A taxa de remissão completa alcançada após a quimioterapia de indução é menor do que em adultos jovens, e a duração da remissão raramente ultrapassa um ano. Consequentemente, a sobrevida global desses pacientes raramente excede 10-15% além de 5 anos a partir do diagnóstico. Para esse grupo de pacientes, melhorar a eficácia da quimioterapia pós-indução e prevenir a recidiva, sem aumentar a mortalidade relacionada ao tratamento, continua sendo um desafio.
Para o grupo FILO, o padrão de tratamento para quimioterapia de indução de pacientes idosos aptos com LMA é representado pela combinação de Citarabina, Idarubicina e Lomustina (ICL: Idarubicina 8 mg por metro quadrado por dia, IV nos dias 1-5, Citarabina 100 mg por metro quadrado por dia nos dias 1-7 IV continuamente, Lomustina 200 mg por metro quadrado por via oral no dia 1). Este tratamento de indução, seguido por seis ciclos de consolidação, consistindo em doses reduzidas de Idarubicina 8 mg por metro quadrado por dia IV no dia 1 e Citarabina 50 mg por metro quadrado/12h/d por via subcutânea nos dias 1-5 seguidos por um período de terapia de manutenção de 6 meses, permite até 80% de remissão, uma melhora na sobrevida livre de eventos em 2 anos de 26% para 41% e uma melhora na sobrevida livre de recaídas de 2 anos de 33% para 46% para pacientes sem citogenética.
Venetoclax é um inibidor potente, seletivo e oralmente biodisponível de pequenas moléculas de BCL-2 (linfoma de células B 2), uma proteína antiapoptótica cuja superexpressão está associada ao início do tumor, progressão da doença e resistência a medicamentos, sendo, portanto, um alvo atraente para terapia antitumoral. Estudos de fase I/II avaliaram venetoclax como agente único ou em combinação com baixa dose de Citarabina (LDAC) no tratamento inicial de pacientes com LMA com idade ≥ 65 anos e não elegíveis para terapia de indução padrão à base de Citarabina e antraciclina com resultados encorajadores. O objetivo do estudo é avaliar a eficácia no resultado de Venetoclax combinado com Citarabina versus Idarubicina combinada com Citarabina administrado como terapia pós-remissão a pacientes idosos com leucemia mielóide aguda em primeira remissão completa (CR) após quimioterapia de indução.
Os indivíduos serão randomizados 1:1 para receber Venetoclax ou Idarubicina associado à Citarabina por 6 ciclos x 28 dias. Os pacientes serão acompanhados até a progressão ou morte ou até o final do estudo definido pelo número de eventos de sobrevida livre de recaída (RFS) e último período de tratamento do paciente.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
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Annecy, França, 74374
- ANNECY - Centre Hospitalier Annecy-Genevois
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Avignon, França, 84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
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Bayonne, França, 64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
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Besançon, França, 25030
- BESANCON - Hôpital Jean Minjoz - Hématologie
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Béziers, França, 34500
- BEZIERS - Centre Hospitalier - Hématologie
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Clermont-Ferrand, França, 63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
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Grenoble, França, 38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
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Lyon, França, 69008
- LYON-Centre Léon Bérard
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Marseille, França, 13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
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Metz, França, 57085
- METZ - CHR Metz-Thionville
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Montpellier, França, 34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
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Mulhouse, França, 68070
- MULHOUSE - Hôpital E. Muller - Hématologie
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Nantes, França, 44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
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Nîmes, França, 30029
- NIMES - CHU Caremeau
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Orléans, França, 44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
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Perpignan, França, 66000
- PERPIGNAN - CH St Jean - Hématologie Clinique
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Pessac, França, 33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
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Poitiers, França, 86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
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Reims, França, 51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
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Rennes, França, 35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
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Saint-Priest-en-Jarez, França
- ST ETIENNE - CHU et Institut De Cancérologie Lucien Neuwirth
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Strasbourg, França, 67033
- Strasbourg - Icans
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Toulouse, França, 31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
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Tours, França, 37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54500
- NANCY - CHU de Brabois
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão :
- ≥ 60 anos de idade.
- LMA de novo de acordo com a classificação de 2016 da OMS
- AML com citogenética favorável ou intermediária de acordo com ELN 2017
- Os indivíduos devem ser elegíveis para quimioterapia intensiva com Idarubicina, Citarabina e Lomustina (indução padrão para FILO)
- SORROR < 3 (para o protocolo, o cálculo do Sorror exclui um histórico de câncer) (apêndice 2)
- LMA secundária a SMD ou quimioterapia são elegíveis, a menos que a citogenética adversa
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (apêndice 1)
Função de órgão basal adequada definida pelos critérios abaixo:
- Função renal adequada demonstrada por uma depuração de creatinina ≥ 50 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas
- Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × limite superior do normal (ULN)
- Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN
- Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN
- Função cardíaca adequada com Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%
- Ausência de quaisquer condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
- As mulheres devem estar na menopausa para serem pré-inscritas
- Os pacientes devem estar inscritos na Previdência Social Francesa (seguro de saúde)
- Consentimento informado por escrito assinado para o estudo
Critério de exclusão:
- Diagnóstico de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA)
- LMA com citogenética adversa de acordo com ELN 2017
- AML com translocação BCR-ABL1
- Indivíduo com antecedente de neoplasia mieloproliferativa (MPN), incluindo mielofibrose, trombocitose essencial, policitemia vera ou leucemia mielóide crônica (LMC) com ou sem translocação BCR-ABL1
- Sintomas clínicos sugestivos de leucemia ativa do sistema nervoso central ou presença de leucemia extramedular isolada
- Exposição prévia de antraciclina ≥ 550 mg/m² (equivalência de Daunorrubicina)
- Tratamento prévio de LMA diferente de Hidroxiureia
- Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do estudo e/ou tratamento anterior com Venetoclax
- História de outra malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero
- Qualquer condição médica séria, anormalidades laboratoriais ou doença psiquiátrica que coloque o participante em um risco inaceitável ou o impeça de dar consentimento informado ou impedir a administração de tratamentos de protocolo
- Outra comorbidade que o médico julgar incompatível com a quimioterapia intensiva convencional, que deve ser revisada e aprovada pelo monitor médico do estudo antes da inscrição no estudo
- Sujeito com infecção por HIV conhecida (devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e Venetoclax). O teste de HIV será realizado na triagem. Sujeito conhecido por ser positivo para infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). O status de portador inativo de hepatite com carga viral indetectável de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) em antivirais (medicamentos não excludentes) não é excluído.
Critérios de randomização:
- Os indivíduos devem ter sido registrados no momento do diagnóstico
- Os indivíduos devem ter recebido indução intensiva por Idarubicina, Citarabina e Lomustina
- Pacientes em resposta completa/resposta completa com recuperação hematológica incompleta (CR/CRi) após a indução de acordo com os critérios ELN 2017
- A randomização deve ser realizada não mais que D+60 após a indução
- ECOG < 3 (apêndice 1)
Função de órgão basal adequada definida pelos critérios abaixo:
- Função renal adequada demonstrada por uma depuração de creatinina ≥ 50 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas
- Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN
- Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN
- Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN
- Função cardíaca adequada com FEVE ≥ 50%
- Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos devem concordar, desde o Dia 1 do estudo até pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, em praticar métodos contraceptivos especificados pelo protocolo
- Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa definida como ausência de menstruação por 12 ou mais meses sem uma causa médica alternativa
Critérios de não randomização
- Paciente em Remissão Parcial (PR) ou falha após um curso de indução por Idarubicina, Citarabina e Lomustina (de acordo com os critérios ELN 2017)
- Infecção descontrolada
- Indivíduo com status de incapacidade cardiovascular de acordo com a classe > 2 da New York Heart Association. A classe 2 é definida como doença cardíaca na qual os indivíduos se sentem confortáveis em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispnéia ou dor anginosa. A classe 3 é definida como doença cardíaca na qual os indivíduos se sentem confortáveis em repouso, mas menos do que a atividade normal causa fadiga, palpitação ou dispnéia. A classe 4 é definida como doença cardíaca na qual os indivíduos têm incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto, sintomas de insuficiência cardíaca em repouso e, se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.
- O sujeito tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via de administração enteral.
- Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o participante em um risco inaceitável ou o impeça de dar consentimento informado.
Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- Indutores fortes ou moderados do CYP3A
- Terapia com esteroides para intenção antineoplásica
- Sujeito que consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
- Sujeito com doença respiratória crônica que requer oxigênio contínuo ou histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática, cardiovascular, qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação neste estudo.
- Tratamento anterior com Venetoclax e/ou participação atual em qualquer outro estudo de pesquisa com produtos experimentais.
- Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: VEN-CITA
Venetoclax 600mg/dia, Via Os (PO), D1 a D14 / ciclo 28 dias Citarabina 50 mg/m2/12h Subcutâneo (SC), D1 a D5 / ciclo 28 dias
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Tratamento de consolidação com citarabina + venetoclax
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Comparador Ativo: IDA-CYTA
Idarubicina 8mg/m2, Endovenosa (IV), em D1 / ciclo de 28 dias Citarabina 50 mg/m2/12h, SC, D1 a D5 / ciclo de 28 dias
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Tratamento de consolidação com citarabina + idarrubicina
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Livre de Recaída (RFS)
Prazo: desde a randomização até o último acompanhamento (até 5 anos)
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RFS medido a partir da data de obtenção de uma remissão até a data de recaída ou morte por qualquer causa
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desde a randomização até o último acompanhamento (até 5 anos)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida global em 2 anos
Prazo: desde a data de randomização até 2 anos após a última administração do tratamento experimental
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tempo desde a data de randomização até a data da morte
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desde a data de randomização até 2 anos após a última administração do tratamento experimental
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arnaud PIGNEUX, Pr, FILO (French Innovative Leukemia Organization)
- Investigador principal: Yosr HICHERI, FILO (French Innovative Leukemia Organization)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças Hematológicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Venetoclax
- Citarabina
- Idarrubicina
Outros números de identificação do estudo
- LAMSA2020
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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