Vénétoclax + cytarabine versus idarubicine + cytarabine : évaluation de l'efficacité en tant que traitement post-rémission chez les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë en première rémission (LAMSA2020)

Critère d'intégration :

• ≥ 60 ans.
• LAM de novo selon la classification OMS 2016
• LAM à cytogénétique favorable ou intermédiaire selon ELN 2017
• Les sujets doivent être éligibles à une chimiothérapie intensive par idarubicine, cytarabine et lomustine (induction standard pour FILO)
• SORROR < 3 (pour le protocole, le calcul du Sorror exclut un antécédent de cancer) (annexe 2)
• Les LAM secondaires à un SMD ou à une chimiothérapie sont éligibles, sauf cytogénétique défavorable
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (annexe 1)

• Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :

  • Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ; calculé par la formule de Cockcroft Gault ou mesuré par une collecte d'urine de 24 heures
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN
  • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN
• Fonction cardiaque adéquate avec Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %
• Absence de conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
• Les femmes doivent être ménopausées pour être pré-inscrites
• Les patients doivent être affiliés à la sécurité sociale française (assurance maladie)
• Consentement éclairé écrit signé pour l'étude

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
• LAM avec cytogénétique défavorable selon ELN 2017
• LAM avec translocation BCR-ABL1
• Sujet avec un antécédent de néoplasme myéloprolifératif (MPN) incluant la myélofibrose, la thrombocytose essentielle, la polycythémie vraie ou la leucémie myéloïde chronique (LMC) avec ou sans translocation BCR-ABL1
• Symptômes cliniques évoquant une leucémie active du système nerveux central ou présence d'une leucémie extramédullaire isolée
• Exposition antérieure à l'anthracycline ≥ 550 mg/m² (équivalence daunorubicine)
• Traitement antérieur de la LAM autre que l'hydroxyurée
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, précédant l'étude d'initiation et/ou un traitement antérieur par Venetoclax
• Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du col de l'utérus carcinome in situ
• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque inacceptable ou l'empêcherait de donner son consentement éclairé ou empêcherait l'administration des traitements du protocole
• Autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec la chimiothérapie intensive conventionnelle qui doit être examinée et approuvée par le moniteur médical de l'étude avant l'inscription à l'étude
• Sujet avec une infection connue par le VIH (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le Venetoclax). Le dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage. Sujet connu pour être positif au virus de l'hépatite B (VHB) ou au virus de l'hépatite C (VHC). Le statut de porteur inactif de l'hépatite avec une charge virale indétectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR) sous antiviraux (médicaments non exclusifs) n'est pas exclu.

Critères de randomisation :

1. Les sujets doivent avoir été enregistrés au moment du diagnostic
2. Les sujets doivent avoir reçu une induction intensive par l'idarubicine, la cytarabine et la lomustine
3. Patients en réponse complète/réponse complète avec récupération hématologique incomplète (RC/RCi) après l'induction selon les critères ELN 2017
4. La randomisation doit être réalisée au plus tard à J+60 après l'induction
5. ECOG < 3 (annexe 1)

6. Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :

   • Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ; calculé par la formule de Cockcroft Gault ou mesuré par une collecte d'urine de 24 heures
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN
   • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN
7. Fonction cardiaque adéquate avec FEVG ≥ 50 %
8. Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs doivent accepter, du jour 1 de l'étude jusqu'à au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, de pratiquer des méthodes de contraception spécifiées dans le protocole
9. Les sujets féminins doivent être ménopausés définis comme sans règles depuis 12 mois ou plus sans autre cause médicale

Critères de non-randomisation

1. Patient en rémission partielle (RP) ou en échec après un traitement d'induction par l'idarubicine, la cytarabine et la lomustine (selon les critères ELN 2017)
2. Infection incontrôlée
3. Sujet présentant un statut de handicap cardiovasculaire selon la classe > 2 de la New York Heart Association. La classe 2 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les sujets sont à l'aise au repos mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses. La classe 3 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les sujets sont à l'aise au repos mais une activité inférieure à l'ordinaire provoque de la fatigue, des palpitations ou de la dyspnée. La classe 4 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les sujets ont une incapacité à exercer une activité physique sans inconfort, des symptômes d'insuffisance cardiaque au repos, et si une activité physique est entreprise, l'inconfort augmente.
4. Le sujet a un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui empêche la voie d'administration entérale.
5. Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque inacceptable ou l'empêcherait de donner son consentement éclairé.

6. Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

   • Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
   • Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
7. Sujet ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
8. Sujet ayant une maladie respiratoire chronique nécessitant de l'oxygène en continu, ou des antécédents importants de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques, cardiovasculaires, toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement sa participation dans cette étude.
9. Traitement antérieur avec Venetoclax et/ou participation actuelle à toute autre étude de recherche avec des produits expérimentaux.
10. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude