Venetoclax + cytarabine versus idarubicine + cytarabine: beoordeling van de werkzaamheid als therapie na remissie voor oudere patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie (LAMSA2020)
Een gerandomiseerde fase II-studie om de werkzaamheid op het resultaat te beoordelen van Venetoclax in combinatie met cytarabine versus idarubicine in combinatie met cytarabine toegediend als therapie na remissie bij oudere patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie
Voor de FILO-groep wordt de standaardbehandeling voor inductiechemotherapie van oudere fitte patiënten met AML vertegenwoordigd door de combinatie van cytarabine, idarubicine en lomustine. De superioriteit van deze combinatie werd bevestigd in een grotere prospectieve studie, de LAMSA-2007. Deze inductiebehandeling, gevolgd door zes consolidatiekuren (idarubicine en cytarabine) gevolgd door een periode van 6 maanden onderhoudstherapie, zorgt voor een remissie tot 80% en een RFS van 46% na 2 jaar.
Het doel van de studie is het beoordelen van de werkzaamheid op de uitkomst van Venetoclax gecombineerd met Cytarabine versus Idarubicine gecombineerd met Cytarabine toegediend als post-remissietherapie aan oudere patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste volledige remissie (CR) na inductiechemotherapie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Acute myeloïde leukemie wordt gekenmerkt door de klonale expansie van myeloïde blasten in het beenmerg, perifeer bloed en extramedullaire weefsels die de normale hematopoëse verstoren.
Het is de meest voorkomende vorm van acute leukemie bij volwassenen met naar schatting 19.950 nieuwe gevallen en 10.430 doden in 2016 in de Verenigde Staten. De prevalentie is alleen al in de VS ongeveer 36.000. De mediane leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is 67 jaar, waarbij bij 55% van de patiënten de diagnose 65 jaar of ouder wordt gesteld en bij ongeveer een derde van hen wordt de diagnose ouder dan 75 jaar.
Vanwege een hogere frequentie van slechte prognosefactoren zoals ongunstige cytogenetica, voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of therapiegerelateerde AML (t-AML), blijft de prognose van oudere AML somber bij patiënten > 60 jaar.
Het percentage volledige remissie dat wordt bereikt na inductiechemotherapie is lager dan bij jongvolwassenen en de remissieduur is zelden langer dan een jaar. Bijgevolg overschrijdt de totale overleving van deze patiënten zelden 10-15% na 5 jaar na de diagnose. Voor deze groep patiënten blijft het verbeteren van de werkzaamheid van post-inductiechemotherapie en het voorkomen van terugval, zonder de behandelingsgerelateerde mortaliteit te verhogen, een uitdaging.
Voor de FILO-groep wordt de zorgstandaard voor inductiechemotherapie van oudere fitte patiënten met AML vertegenwoordigd door de combinatie van Cytarabine, Idarubicine en Lomustine (ICL: Idarubicine 8 mg per vierkante meter per dag, IV op dag 1-5, Cytarabine 100 mg per vierkante meter per dag op dagen 1-7 IV continu, Lomustine 200 mg per vierkante meter oraal op dag 1). Deze inductiebehandeling, gevolgd door zes consolidatiekuren, bestaande uit verlaagde doses idarubicine 8 mg per vierkante meter per dag IV op dag 1 en cytarabine 50 mg per vierkante meter/12 uur/dag subcutaan op dag 1-5 gevolgd door een periode van 6 maanden onderhoudstherapie, maakt tot 80% remissie mogelijk, een verbetering van de 2-jaars gebeurtenisvrije overleving van 26% naar 41%, en een 2 jaar terugvalvrije overleving verbetering van 33% naar 46% voor patiënten zonder ongunstige cytogenetica.
Venetoclax is een krachtige, selectieve en oraal biologisch beschikbare remmer van kleine moleculen van BCL-2 (B-cellymfoom 2), een anti-apoptotisch eiwit waarvan overexpressie wordt geassocieerd met het ontstaan van tumoren, ziekteprogressie en geneesmiddelresistentie, en is dus een aantrekkelijk doelwit voor antitumortherapie. In Phse I/II-onderzoeken is venetoclax beoordeeld als monotherapie of in combinatie met een lage dosis cytarabine (LDAC) bij de voorafgaande behandeling van AML-patiënten van ≥ 65 jaar die niet in aanmerking komen voor standaard inductietherapie op basis van cytarabine en anthracycline, met bemoedigende resultaten. Het doel van de studie is het beoordelen van de werkzaamheid op de uitkomst van Venetoclax gecombineerd met Cytarabine versus Idarubicine gecombineerd met Cytarabine toegediend als post-remissietherapie aan oudere patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste volledige remissie (CR) na inductiechemotherapie.
Proefpersonen zullen 1:1 gerandomiseerd worden om Venetoclax of Idarubicine geassocieerd met Cytarabine te krijgen gedurende 6 cycli x 28 dagen. Patiënten zullen worden gevolgd tot progressie of overlijden of tot het einde van de studie, bepaald door het aantal terugvalvrije overlevingsgebeurtenissen (RFS) en de laatste behandelperiode van de patiënt.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Angers, Frankrijk, 49933
- ANGERS - CHU - Maladies du sang
-
Annecy, Frankrijk, 74374
- ANNECY - Centre Hospitalier Annecy-Genevois
-
Avignon, Frankrijk, 84000
- AVIGNON - Centre Hospitalier
-
Bayonne, Frankrijk, 64109
- BAYONNE - CH de la Côte Basque - Hématologie
-
Besançon, Frankrijk, 25030
- BESANCON - Hôpital Jean Minjoz - Hématologie
-
Béziers, Frankrijk, 34500
- BEZIERS - Centre Hospitalier - Hématologie
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk, 63000
- Clermont-Ferrand - Chu Estaing
-
Grenoble, Frankrijk, 38043
- Grenoble - CHUGA - Hématologie Clinique
-
Lyon, Frankrijk, 69008
- LYON-Centre Léon Bérard
-
Marseille, Frankrijk, 13000
- Marseille - Institut Paoli-Calmettes
-
Metz, Frankrijk, 57085
- METZ - CHR Metz-Thionville
-
Montpellier, Frankrijk, 34295
- MONTPELLIER - Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
-
Mulhouse, Frankrijk, 68070
- MULHOUSE - Hôpital E. Muller - Hématologie
-
Nantes, Frankrijk, 44093
- NANTES - Hôpital Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
-
Nîmes, Frankrijk, 30029
- NIMES - CHU Caremeau
-
Orléans, Frankrijk, 44100
- ORLEANS - CHR - Hématologie
-
Perpignan, Frankrijk, 66000
- PERPIGNAN - CH St Jean - Hématologie Clinique
-
Pessac, Frankrijk, 33600
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
-
Poitiers, Frankrijk, 86000
- POITIERS - Hôpital La Milétrie - Hématologie Clinique
-
Reims, Frankrijk, 51100
- REIMS - Hôpital Robert Debré - Hématologie Clinique
-
Rennes, Frankrijk, 35033
- RENNES - Hôpital Pontchaillou - Hématologie
-
Saint-Priest-en-Jarez, Frankrijk
- ST ETIENNE - CHU et Institut De Cancérologie Lucien Neuwirth
-
Strasbourg, Frankrijk, 67033
- Strasbourg - Icans
-
Toulouse, Frankrijk, 31059
- Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
-
Tours, Frankrijk, 37000
- TOURS - Hôpital Bretonneau
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Frankrijk, 54500
- NANCY - CHU de Brabois
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- ≥ 60 jaar.
- AML de novo volgens de WHO 2016-classificatie
- AML met gunstige of intermediaire cytogenetica volgens ELN 2017
- Proefpersonen moeten in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie met idarubicine, cytarabine en lomustine (standaardinductie voor FILO)
- SORROR < 3 (voor het protocol sluit berekening van Sorror een voorgeschiedenis van kanker uit) (bijlage 2)
- AML secundair aan MDS of chemotherapie komen in aanmerking, tenzij ongunstige cytogenetica
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (bijlage 1)
Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door de onderstaande criteria:
- Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring ≥ 50 ml/min; berekend door de Cockcroft Gault-formule of gemeten door 24-uurs urineverzameling
- Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN)
- Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × ULN
- Bilirubine ≤ 1,5 × ULN
- Adequate hartfunctie met linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50 %
- Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren
- Vrouwtjes moeten in de menopauze zijn om vooraf te worden ingeschreven
- Patiënten moeten zijn aangesloten bij de Franse sociale zekerheid (ziektekostenverzekering)
- Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie
Uitsluitingscriteria:
- Diagnose van acute promyelocytische leukemie (APL)
- AML met ongunstige cytogenetica volgens ELN 2017
- AML met BCR-ABL1-translocatie
- Proefpersoon met een antecedent van myeloproliferatief neoplasma (MPN), waaronder myelofibrose, essentiële trombocytose, polycythaemia vera of chronische myelogene leukemie (CML) met of zonder BCR-ABL1-translocatie
- Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel, of aanwezigheid van geïsoleerde extramedullaire leukemie
- Eerdere blootstelling aan antracycline ≥ 550 mg/m² (daunorubicine-equivalent)
- Eerdere AML-behandeling anders dan Hydroxyurea
- Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het startonderzoek en/of eerdere behandeling met Venetoclax
- Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve basaalcelcarcinoom van de huid of cervix in situ carcinoom
- Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijkingen of psychiatrische ziekte waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt of waardoor hij geen geïnformeerde toestemming kan geven of die de toediening van protocolbehandelingen verhindert
- Andere comorbiditeit waarvan de arts oordeelt dat deze onverenigbaar is met conventionele intensieve chemotherapie, die moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de medische onderzoeksmonitor vóór deelname aan de studie
- Proefpersoon met bekende hiv-infectie (vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en Venetoclax). HIV-testen zullen worden uitgevoerd bij Screening. Proefpersoon waarvan bekend is dat hij positief is voor infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Inactieve hepatitis-dragerschap met niet-detecteerbare polymerasekettingreactie (PCR) virale belasting op antivirale middelen (niet-uitsluitende medicijnen) zijn niet uitgesloten.
Randomisatiecriteria:
- Proefpersonen moeten geregistreerd zijn bij diagnose
- Proefpersonen moeten intensieve inductie hebben gekregen met idarubicine, cytarabine en lomustine
- Patiënten met volledige respons / volledige respons met onvolledig hematologisch herstel (CR/CRi) na inductie volgens ELN 2017-criteria
- Randomisatie mag na inductie niet meer dan D+60 worden uitgevoerd
- ECOG < 3 (bijlage 1)
Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door de onderstaande criteria:
- Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring ≥ 50 ml/min; berekend door de Cockcroft Gault-formule of gemeten door 24-uurs urineverzameling
- Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
- Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × ULN
- Bilirubine ≤ 1,5 × ULN
- Adequate hartfunctie met LVEF ≥ 50%
- Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten vanaf studiedag 1 tot en met ten minste 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethoden toe te passen
- Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als zonder menstruatie gedurende 12 maanden of langer zonder alternatieve medische oorzaak
Criteria voor niet-randomisering
- Patiënt in gedeeltelijke remissie (PR) of falen na één inductiekuur met idarubicine, cytarabine en lomustine (volgens ELN 2017-criteria)
- Ongecontroleerde infectie
- Proefpersoon met cardiovasculaire invaliditeitsstatus volgens New York Heart Association Klasse > 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij proefpersonen in rust comfortabel zijn, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris. Klasse 3 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij proefpersonen in rust comfortabel zijn, maar minder dan gewone activiteit vermoeidheid, hartkloppingen of kortademigheid veroorzaakt. Klasse 4 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij proefpersonen niet in staat zijn enige lichamelijke activiteit uit te voeren zonder ongemak, symptomen van hartfalen in rust, en als enige fysieke activiteit wordt ondernomen, neemt het ongemak toe.
- Proefpersoon heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening verhindert.
- Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt of waardoor hij geen geïnformeerde toestemming kan geven.
Behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
- Sterke of matige CYP3A-inductoren
- Steroïdetherapie voor antineoplastische intentie
- Proefpersoon die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit heeft geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
- Proefpersoon met een chronische luchtwegaandoening die continue zuurstof nodig heeft, of een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabolische, immunologische, lever-, cardiovasculaire aandoeningen, of enige andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een nadelige invloed zou hebben op zijn/haar deelname in dit onderzoek.
- Eerdere behandeling met Venetoclax en/of huidige deelname aan enig ander onderzoek met onderzoeksproducten.
- Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: VEN-CYTA
Venetoclax 600 mg/dag, Per Os (PO), D1 tot D14 / cyclus van 28 dagen Cytarabine 50 mg/m2/12u Subcutaan (SC), D1 tot D5 / cyclus van 28 dagen
|
Consolidatiebehandeling met cytarabine + venetoclax
|
|
Actieve vergelijker: IDA-CYTA
Idarubicine 8 mg/m2, intraveneus (IV), bij cyclus D1 / 28 dagen Cytarabine 50 mg/m2/12 u, SC, D1 tot D5 / cyclus van 28 dagen
|
Consolidatiebehandeling met cytarabine + idarubicine
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Terugvalvrije overleving (RFS)
Tijdsspanne: van randomisatie tot laatste follow-up (tot 5 jaar)
|
RFS gemeten vanaf de datum van het bereiken van een remissie tot de datum van terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook
|
van randomisatie tot laatste follow-up (tot 5 jaar)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Totale overleving na 2 jaar
Tijdsspanne: vanaf de datum van randomisatie tot 2 jaar na de laatste toediening van de experimentele behandeling
|
tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden
|
vanaf de datum van randomisatie tot 2 jaar na de laatste toediening van de experimentele behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Arnaud PIGNEUX, Pr, FILO (French Innovative Leukemia Organization)
- Hoofdonderzoeker: Yosr HICHERI, FILO (French Innovative Leukemia Organization)
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Hematologische ziekten
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Antibiotica, antineoplastiek
- Venetoclax
- Cytarabine
- Idarubicine
Andere studie-ID-nummers
- LAMSA2020
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .