Venetoclax + citarabin versus idarubicin + citarabin: Hatékonyságértékelés a remisszió utáni terápiaként akut myeloid leukémiában szenvedő idős betegeknél az első remisszióban (LAMSA2020)

Bevonási kritériumok:

• ≥ 60 éves kor felett.
• AML de novo a WHO 2016-os osztályozása szerint
• AML kedvező vagy közepes citogenetikával az ELN 2017 szerint
• Az alanyoknak alkalmasnak kell lenniük intenzív idarubicin, citarabin és lomusztin kemoterápiára (a FILO standard indukciója)
• SORROR < 3 (a protokoll esetében a Sorror számítása kizárja a rák előfordulását) (2. melléklet)
• Az MDS-hez vagy kemoterápiához kapcsolódó másodlagos AML alkalmas, kivéve, ha nem káros citogenetika
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) < 3 (1. melléklet)

• Megfelelő alapvonali szervfunkció, amelyet az alábbi kritériumok határoznak meg:

  • Megfelelő veseműködés, amit a kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc igazol; a Cockcroft Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × a normálérték felső határa (ULN)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Megfelelő szívműködés bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≥ 50 %
• Minden olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést
• A nőknek menopauzában kell lenniük ahhoz, hogy előzetesen jelentkezhessenek
• A betegeknek csatlakozniuk kell a francia társadalombiztosításhoz (egészségbiztosításhoz)
• A vizsgálathoz aláírt írásos beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• Az akut promyelocitás leukémia (APL) diagnózisa
• AML káros citogenetikával az ELN 2017 szerint
• AML BCR-ABL1 transzlokációval
• A myeloproliferatív neoplazma (MPN) előzménye, beleértve a mielofibrózist, az esszenciális trombocitózist, a polycythemia verát vagy a krónikus mielogén leukémiát (CML) BCR-ABL1 transzlokációval vagy anélkül
• Aktív központi idegrendszeri leukémiára vagy izolált extramedulláris leukémia jelenlétére utaló klinikai tünetek
• Korábbi antraciklin expozíció ≥ 550 mg/m² (daunorubicin ekvivalencia)
• Korábbi AML-kezelés, kivéve a hidroxi-karbamidot
• Kezelés vizsgálati gyógyszerrel 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálat megkezdése és/vagy a korábbi Venetoclax-kezelés előtt
• Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben az elmúlt 3 évben, kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki a résztvevőt, vagy megakadályozná abban, hogy tájékozott beleegyezését adja, vagy kizárja a protokoll kezelések alkalmazását
• Egyéb kísérőbetegség, amelyet az orvos úgy ítél meg, hogy összeegyeztethetetlen a hagyományos intenzív kemoterápiával, amelyet a vizsgálati orvosi monitornak felül kell vizsgálnia és jóvá kell hagynia a vizsgálatba való felvétel előtt
• Ismert HIV-fertőzésben szenvedő alany (az antiretrovirális gyógyszerek és a Venetoclax közötti lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt). A HIV-szűrés a szűrővizsgálaton történik. Az alany, akiről ismert, hogy hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésre pozitív. Nem kizárt az inaktív hepatitis hordozó státusz, a polimeráz láncreakció (PCR) kimutathatatlan vírusterhelése az antivirális szereken (nem kizáró gyógyszerek).

Randomizálási kritériumok:

1. Az alanyokat a diagnóziskor regisztrálni kell
2. Az alanyok intenzív indukciót kaptak idarubicinnel, citarabinnal és lomustinnel
3. Betegek teljes válaszreakcióban / Teljes válasz nem teljes hematológiai felépüléssel (CR/CRi) az indukció után az ELN 2017 kritériumai szerint
4. A randomizálást az indukció után legfeljebb D+60-nál szabad elvégezni
5. ECOG < 3 (1. függelék)

6. Megfelelő alapvonali szervfunkció, amelyet az alábbi kritériumok határoznak meg:

   • Megfelelő veseműködés, amit a kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc igazol; a Cockcroft Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN
   • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN
7. Megfelelő szívműködés LVEF-nél ≥ 50 %
8. A szexuálisan aktív férfi alanyoknak a vizsgálat 1. napjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 180 napig bele kell állapodniuk a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszerek gyakorlásába.
9. A nőknek posztmenopauzában kell lenniük, mint 12 vagy több hónapig tartó menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül.

Nem randomizációs kritériumok

1. Részleges remisszióban (PR) vagy kudarcban szenvedő beteg egy idarubicin, citarabin és lomusztin indukciós kúrát követően (ELN 2017 kritériumai szerint)
2. Kontrollálatlan fertőzés
3. Szív- és érrendszeri fogyatékossággal élő alany a New York Heart Association osztálya > 2. osztálya szerint. A 2. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben az alanyok kényelmesen érzik magukat nyugalomban, de a szokásos fizikai tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz. A 3. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben az alanyok jól érzik magukat a nyugalomban, de a szokásosnál kisebb aktivitásuk fáradtságot, szívdobogásérzést vagy nehézlégzést okoz. A 4. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben az alanyok képtelenek bármilyen fizikai tevékenységet folytatni anélkül, hogy kellemetlen érzés, nyugalmi szívelégtelenség tünetei jelentkeznének, és ha bármilyen fizikai tevékenységet végeznek, akkor a kényelmetlenség fokozódik.
4. Az alany malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenved, amely kizárja az enterális beadási módot.
5. Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki a résztvevőt, vagy megakadályozná abban, hogy beleegyezését adja.

6. Kezelés az alábbiak bármelyikével a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül:

   • Erős vagy közepes CYP3A induktorok
   • Szteroidterápia daganatellenes szándékra
7. Az alany, aki grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül.
8. Az alany krónikus légúti betegségben szenved, amely folyamatos oxigént igényel, vagy jelentős vese-, neurológiai, pszichiátriai, endokrinológiai, anyagcsere-, immunológiai, máj-, szív- és érrendszeri betegségben szenved, vagy bármely más olyan betegségben szenved, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a részvételt. ebben a tanulmányban.
9. Korábbi Venetoclax-kezelés és/vagy jelenlegi részvétel bármilyen más, vizsgálati termékekkel végzett kutatásban.
10. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel szemben