Venetoclax + citarabina vs idarubicina + citarabina: valutazione dell'efficacia come terapia post-remissione nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta in prima remissione (LAMSA2020)

Criterio di inclusione :

• ≥ 60 anni di età.
• AML de novo secondo la classificazione OMS 2016
• AML con citogenetica favorevole o intermedia secondo ELN 2017
• I soggetti devono essere idonei per la chemioterapia intensiva con Idarubicina, Citarabina e Lomustina (induzione standard per FILO)
• SORROR < 3 (per il protocollo, il calcolo di Sorror esclude una storia di cancro) (appendice 2)
• L'AML secondaria a MDS o chemioterapia è ammissibile, a meno che la citogenetica avversa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (appendice 1)

• Adeguata funzione d'organo al basale definita dai seguenti criteri:

  • Adeguata funzionalità renale dimostrata da una clearance della creatinina ≥ 50 ml/min; calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN
  • Bilirubina ≤ 1,5 × ULN
• Funzione cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche potenzialmente ostacolanti il ​​rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
• Le donne devono essere in menopausa per essere pre-iscritte
• I pazienti devono essere affiliati alla previdenza sociale francese (assicurazione sanitaria)
• Consenso informato scritto firmato per lo studio

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (LPA)
• AML con citogenetica avversa secondo ELN 2017
• AML con traslocazione BCR-ABL1
• Soggetto con un antecedente di neoplasia mieloproliferativa (MPN) inclusa mielofibrosi, trombocitosi essenziale, policitemia vera o leucemia mieloide cronica (LMC) con o senza traslocazione BCR-ABL1
• Sintomi clinici che suggeriscono una leucemia attiva del sistema nervoso centrale o la presenza di una leucemia extramidollare isolata
• Esposizione precedente di antracicline ≥ 550 mg/m² (equivalenza daunorubicina)
• Precedente trattamento AML diverso dall'idrossiurea
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivita, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio dello studio e/o precedente trattamento con Venetoclax
• Storia di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle o del carcinoma della cervice in situ
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile o impedirebbe loro di dare il consenso informato o precludere la somministrazione di trattamenti del protocollo
• Altre comorbidità che il medico giudica incompatibili con la chemioterapia intensiva convenzionale che deve essere esaminata e approvata dal monitor medico dello studio prima dell'arruolamento nello studio
• Soggetto con infezione da HIV nota (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e Venetoclax). Il test HIV verrà eseguito durante lo Screening. Soggetto noto per essere positivo al virus dell'epatite B (HBV) o al virus dell'epatite C (HCV). Lo stato di portatore di epatite inattivo con carica virale di reazione a catena della polimerasi (PCR) non rilevabile sugli antivirali (farmaci non esclusivi) non è escluso.

Criteri di randomizzazione:

1. I soggetti devono essere stati registrati alla diagnosi
2. I soggetti devono aver ricevuto un'induzione intensiva con idarubicina, citarabina e lomustina
3. Pazienti in risposta completa/risposta completa con recupero ematologico incompleto (CR/CRi) dopo l'induzione secondo i criteri ELN 2017
4. La randomizzazione deve essere eseguita non più di D+60 dopo l'induzione
5. ECOG < 3 (appendice 1)

6. Adeguata funzione d'organo al basale definita dai seguenti criteri:

   • Adeguata funzionalità renale dimostrata da una clearance della creatinina ≥ 50 ml/min; calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN
   • Bilirubina ≤ 1,5 × ULN
7. Funzionalità cardiaca adeguata con LVEF ≥ 50%
8. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono accettare, dal giorno 1 dello studio fino ad almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, di praticare metodi contraccettivi specificati dal protocollo
9. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa definiti come senza mestruazioni per 12 o più mesi senza una causa medica alternativa

Criteri di non randomizzazione

1. Paziente in remissione parziale (PR) o fallimento dopo un ciclo di induzione con idarubicina, citarabina e lomustina (secondo i criteri ELN 2017)
2. Infezione incontrollata
3. Soggetto con stato di disabilità cardiovascolare secondo la classe New York Heart Association > 2. La classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i soggetti si sentono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso. La classe 3 è definita come una malattia cardiaca in cui i soggetti si sentono a proprio agio a riposo ma un'attività inferiore a quella ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni o dispnea. La classe 4 è definita come una malattia cardiaca in cui i soggetti hanno l'incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio, sintomi di insufficienza cardiaca a riposo e, se viene intrapresa qualsiasi attività fisica, il disagio aumenta.
4. Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
5. Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile o impedirebbe loro di fornire il consenso informato.

6. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Induttori forti o moderati del CYP3A
   • Terapia steroidea ad intento antineoplastico
7. Soggetti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (inclusa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
8. Soggetto con malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno continuo o una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari, qualsiasi altra condizione medica che, a parere dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione in questo studio.
9. Trattamento precedente con Venetoclax e/o partecipazione in corso a qualsiasi altro studio di ricerca con prodotti sperimentali.
10. Ipersensibilità nota al farmaco in studio