BRINK（肾病大脑）记忆研究 2.0 (BRINK)

透析前慢性肾脏病 (CKD) 患者的认知障碍 (CI) 很常见，影响超过 500 万患有中度至重度 CKD（估计肾小球滤过率-eGFR < 45）的老年人。 较低的 eGFR 和增加的白蛋白尿（全身血管内皮功能的标志）都与痴呆风险增加和结构 MRI 变化有关。 晚期 CKD 患者的中风患病率是非 CKD 患者的四倍，白质高信号 (WMH) 体积和脑萎缩增加。 然而，人们对与 CKD 认知能力下降相关的自然病程、影响因素和大脑异常知之甚少。 此外，ADNI 等研究人员先前对 CKD 中 CI 的研究主要包括轻度 CKD 和较低 CI 风险的患者，很少包括 CI 的纵向测量。 为了填补这些空白，我们的多学科团队（老年病学、神经病学、肾脏病学、神经影像学）发起了肾脏脑病纵向研究 (BRINK)。 研究人员组建了一个独特的队列，包括 433 名 CKD 患者（约 20% 轻度-中度；35% 晚期；45% 重度；eGFR < 30），平均 eGFR 为 34，以及 141 名非 CKD (eGFR ≥ 60) 对照，随后参与者的中位时间为 2.5 年，并获得了基线脑部 MRI、系列认知测试以及血清和尿液生物标志物。 我们的主要目标是扩展 BRINK 并获得三年和五年的大脑 MRI，以表征五年内认知能力下降和阿尔茨海默氏病以及脑血管相关的 MRI 大脑变化。 研究人员提出，CKD 及其脑后遗症代表了一种加速脑血管疾病和脑老化的模型，其中高血压 (> 90%)、糖尿病 (50%)、炎症和氧化应激的发生率很高——所有已知的因素都会导致这两者血管性痴呆和阿尔茨海默病驱动肾脏和大脑微血管内皮功能障碍和继发性神经变性的平行轨迹。 我们的初步数据表明，在基线时，与 eGFR ≥ 30 相比，eGFR < 30 的人患中度至重度 CI 的可能性几乎是后者的两倍，而延迟记忆受影响最大，如阿尔茨海默病。 在大脑 MRI 上，参与者的中风、WMH 和白质完整性更差。 此外，研究人员发现，血清磷升高和低血红蛋白等常见 CKD 相关因素与更差的认知功能和更严重的脑部 MRI 异常有关。 我们的横断面 MRI 结果支持 CKD 中 CI 的脑血管基础，由 CKD 相关因素加速，共同驱动神经退行性变化，这可能与 CKD 中的 CI 密切相关。 在我们初步发现的推动下，研究人员寻求扩展 BRINK 以定义 CKD 严重程度与恶化的 MRI 变化和认知能力下降之间的关系，以及两者之间的关系。 此外，随着 COVID 大流行在美国的加速发展以及相关的脑血管、认知和 CKD 结果，研究人员将利用这一时期来检查 COVID 诊断、症状和结果对认知能力下降和 CKD 进展的影响。 调查人员将使用以哈佛大学 COVID 症状追踪器为模型的新 COVID 调查来衡量这些关联。 具体来说，研究人员提出了以下纵向目标：

具体目标（注意：所有模型都将针对时变和非时变协变量进行调整）目标 1（总队列）：通过 eGFR 水平描述平均五年内全球认知功能和认知领域水平的纵向变化，并检查COVID-19 暴露作为潜在的相互作用。

假设 1：那些 eGFR < 30 的人患中度/重度 CI 和认知领域评分下降的风险更大。

目标 1a（仅限 CKD）：估计平均五年内 CKD 相关因素的变化与 CKD 认知功能变化之间的关联。 假设 1a：CKD 相关因素恶化将与整体认知能力下降和认知领域得分下降显着相关。

假设 1b：接触 COVID-19 可能会改变和加速 CKD 进展与认知能力下降之间的关系。

目标 2（MRI 队列）：确定皮质变薄率、WMH 积聚、梗塞、WM 完整性变化以及平均五年内 eGFR 水平的灌注。 假设 2：额颞皮质变薄（萎缩）、皮质梗塞和 WMH 体积增加，尤其是全脑白质完整性下降将随着 eGFR 水平的降低而进展得更快。

目标 2a（MRI 队列）：估计平均五年内 CKD 相关因素与结构和功能 MRI 变化之间的关联。 假设 2a：低血红蛋白和高蛋白尿与皮质变薄增加和白质完整性降低有关，而高血磷与梗死增加有关。

目标 3（MRI 队列）：测量平均五年内结构和功能 MRI 的变化与认知能力下降之间的关联。 假设 3：皮质变薄、WMH 增加、梗塞和 WM 完整性恶化，并将与整体认知和认知领域得分的下降有关。

这项研究的创新之处在于：a) 将成像的纵向轨迹映射到纵向认知轨迹，以衡量 CKD 对大脑变化的影响，b) 包括富含晚期 CKD 的整个 CKD 范围，以及 c) 应用多学科方法。 我们的工作意义重大，因为它将了解 CKD 及其贡献者认知能力下降和相关脑病理的自然史。 它将通过以下方式产生影响：1) 识别 CI 风险最大的 CKD 患者以提醒临床医生，以及潜在干预的时机，2) 测量高磷和贫血对认知能力下降和大脑变化的影响，以及 3) 描述血管和阿尔茨海默氏症的特征CKD 中的疾病大脑变化。

方法 研究人群 大约 225 名剩余的 BRINK CKD 参与者（eGFR < 60；平均 eGFR 34）使用 CKD-EPI 肌酐方程）和 100 名年龄和种族匹配的 3-5 期 CKD 非 CKD 患者（将随访 50 岁及以上）亲自、通过电话或通过以下地点的医疗记录：Hennepin Healthcare 诊所、HealthPartners 诊所、明尼苏达大学 - Fairview 诊所和/或明尼阿波利斯退伍军人事务医疗中心 (MVAMC)。

学习措施

1. 将通过电话进行筛选访谈，以确定是否有资格（使用下面列出的标准）在安排首次访问时继续参与 BRINK 2.0。
2. 所有 BRINK 2.0 参与者将继续归类为 CKD（GFR < 60 ml/min/1.73m2） 或非 CKD 对照（eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1.73 m2) 基于他们在基线访问时的初始分类。
3. 在最初和随后的三次年度面对面访视中，病史访谈和问卷调查、认知测试和身体功能评估将花费大约 75-90 分钟。
4. 如果参与者在 3MSE 上得分 < 78 分或在 MOCA 上得分 < 18 分，则将通过面对面或电话触发线人访谈，以评估参与者患 MCI 或痴呆症的风险。 线人访谈将使用功能评估问卷 (FAQ) 工具进行。 如果没有线人可用，则在当前访问的同时对参与者进行基于绩效的 UPSA 评估。
5. 结构化的电话访谈将在中间六个月进行，并进行简短的问卷调查。
6. 如果参与者错过了他们的最后一次年度访问，参与者将被安排在他们最后一次计划的年度访问后六个月±两个月内进行一次面对面访问，使用认知电池二（从前六个月访问，并使用 MOCA 代替3MS）。
7. 如果参与者无法参加年度面对面访问，TICS 认知电话测试将在 ± 2 个月内进行，而不是他们计划的年度面对面访问。
8. 如果参与者开始任何透析方式或接受肾移植，将尽快安排随访。 从最初的透析后访问开始，参与者将继续每隔六个月被看到一次。 对于透析或移植患者，在第 6、18 和 30 个月的随访中，将与 ADCS-IADL 面谈一名被确定为参与者的线人，以评估参与者的功能状态和痴呆状态。
9. 对于接受基线 MRI 的非透析/移植受试者子集，如果仍处于前一次各自年度访问的三个月窗口内，则将获得三年和五年的随访 MRI。 如果参与者错过了 3 年和/或 5 年的 MRI，则应在第 4、6、7 或 8 年访问后获得额外的 MRI，以便获得最多三个 MRI。 后续 MRI 需要完成，每次 MRI 之间有两年的间隔。
10. MRI 也将在透析开始后 90 天内获得，然后在透析开始后 1 年和此后每年进行最多 5 次 MRI，每次与他们的亲自访问有 90 天的窗口。
11. 实验室指标：肾组（钠、钾、氯、二氧化碳、阴离子间隙、白蛋白、钙、肌酐、磷、葡萄糖、血尿素氮、eGFR）、血红蛋白、血红蛋白 A1c、尿白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值、肌酐和脂质面板将在基线和每年收集。
12. 研究生物标志物实验室：血清和血浆中的胱抑素 C、血清中的 IL-6、尿液中的 IL-6、TNFα 受体 1、8-异前列腺素、甲状旁腺激素、25-OH 维生素 D、晚期糖基化终产物、凝聚素、不对称二甲基精氨酸（阿特玛）。 在基线 BRINK 1 访视和第 3 年年度访视时获得，或者如果当时错过，则在下一次亲临 BRINK 2 访视时获得。 如果在第一次 BRINK 2.0 亲自访问期间无法获得研究实验室，则将在下一次年度亲自访问时收集样本。