Badanie pamięci BRINK (mózg w chorobie nerek) 2.0 (BRINK)

Upośledzenie funkcji poznawczych (CI) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) przed dializą jest powszechne i dotyka ponad pięć milionów starszych osób z umiarkowaną do ciężkiej CKD (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego - eGFR < 45). Zarówno niższy eGFR, jak i zwiększona albuminuria, marker funkcji śródbłonka naczyń ogólnoustrojowych, są związane ze zwiększonym ryzykiem otępienia i strukturalnymi zmianami MRI. Częstość występowania udaru mózgu jest czterokrotnie większa w zaawansowanej CKD niż u osób bez CKD, a objętość hiperintensywnej istoty białej (WMH) i zanik mózgu są zwiększone. Jednak historia naturalna, czynniki przyczyniające się i nieprawidłowości w mózgu związane z pogorszeniem funkcji poznawczych w CKD są słabo poznane. Ponadto wcześniejsze badania CI w CKD, takie jak ADNI, obejmowały głównie pacjentów z łagodną CKD i niższym ryzykiem CI, a niewielu obejmowało podłużne pomiary CI. Aby wypełnić te luki, nasz multidyscyplinarny zespół (geriatria, neurologia, nefrologia, neuroobrazowanie) zainicjował podłużne badanie choroby BRain IN Kidney (BRINK). Badacze zebrali unikalną grupę 433 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (~20% łagodną do umiarkowanej; 35% zaawansowaną; 45% ciężką; eGFR < 30), ze średnim eGFR wynoszącym 34, oraz 141 pacjentów z grupy kontrolnej bez CKD (eGFR ≥ 60). uczestników przez medianę 2,5 roku i uzyskali wyjściowy MRI mózgu, seryjne testy poznawcze oraz biomarkery surowicy i moczu. Naszym głównym celem jest rozszerzenie projektu BRINK i uzyskanie trzy- i pięcioletnich badań MRI mózgu w celu scharakteryzowania pogorszenia funkcji poznawczych i choroby Alzheimera oraz zmian MRI mózgu związanych z naczyniami mózgowymi w ciągu pięciu lat. Badacze sugerują, że przewlekła choroba nerek i jej następstwa w mózgu reprezentują model przyspieszonej choroby naczyniowo-mózgowej i starzenia się mózgu, z wysokim odsetkiem nadciśnienia (> 90%), cukrzycy (50%), stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego – wszystkich czynników, o których wiadomo, że przyczyniają się do obu tych chorób. otępienie naczyniowe i choroba Alzheimera prowadzące do równoległych trajektorii dysfunkcji śródbłonka mikronaczyniowego w nerkach i mózgu oraz wtórnej neurodegeneracji. Nasze wstępne dane pokazują, że na początku badania osoby z eGFR < 30 w porównaniu z eGFR ≥ 30 były prawie dwukrotnie bardziej narażone na średnio-ciężki CI, a pamięć opóźniona była najbardziej dotknięta, jak widać w chorobie Alzheimera. W MRI mózgu uczestnicy mieli również więcej udarów, WMH i gorszą integralność istoty białej. Ponadto badacze odkryli, że wspólne czynniki związane z CKD, takie jak podwyższony poziom fosforu w surowicy i niski poziom hemoglobiny, były związane z gorszymi funkcjami poznawczymi i poważniejszymi nieprawidłowościami w MRI mózgu. Nasze przekrojowe wyniki MRI potwierdzają mózgowo-naczyniowe podstawy CI w CKD, przyspieszone przez czynniki związane z CKD, razem napędzające zmiany neurodegeneracyjne, które mogą służyć jako bliższy korelat CI w CKD. Kierując się naszymi wstępnymi ustaleniami, badacze starają się rozszerzyć BRINK, aby określić związek między ciężkością CKD a pogarszającymi się zmianami MRI i pogorszeniem funkcji poznawczych, a także związek między nimi. Ponadto, ponieważ pandemia COVID przyspieszyła w Stanach Zjednoczonych z powiązanymi skutkami naczyniowo-mózgowymi, poznawczymi i przewlekłą chorobą nerek, badacze wykorzystają ten okres do zbadania wpływu diagnozy, objawów i wyników COVID na pogorszenie funkcji poznawczych i progresję PChN. Badacze zmierzą te powiązania za pomocą nowej ankiety COVID wzorowanej na COVID Symptom Tracker z Harvardu. W szczególności badacze proponują następujące cele podłużne:

CELE SZCZEGÓŁOWE (Uwaga: wszystkie modele zostaną dostosowane do zmiennych towarzyszących zmiennych w czasie i niezmiennych w czasie) Cel 1 (cała kohorta): scharakteryzować podłużne zmiany poziomu globalnych funkcji poznawczych i domen poznawczych w ciągu średnio pięciu lat na podstawie poziomu eGFR i zbadać Narażenie na COVID-19 jako potencjalna interakcja.

Hipoteza 1: Osoby z eGFR < 30 będą bardziej narażone na rozwój umiarkowanego/ciężkiego CI i spadek wyników w zakresie funkcji poznawczych.

Cel 1a (tylko CKD): Oszacowanie związku między zmianą czynników związanych z CKD a zmianą funkcji poznawczych w CKD w ciągu średnio pięciu lat. Hipoteza 1a: Pogorszenie czynników związanych z przewlekłą chorobą nerek będzie istotnie związane ze spadkiem globalnego poznania i spadkiem wyników w domenach poznawczych.

Hipoteza 1b: ekspozycja na COVID-19 może modyfikować i przyspieszać związek między progresją CKD a pogorszeniem funkcji poznawczych.

Cel 2 (kohorta MRI): Określenie tempa ścieńczenia kory, akumulacji WMH, zawałów, zmiany integralności WM i perfuzji na podstawie poziomów eGFR przez średnio pięć lat. Hipoteza 2: Ścieńczenie (atrofia) kory czołowo-skroniowej, zwiększone zawały korowe i objętość WMH, a zwłaszcza zmniejszona globalna integralność istoty białej będą postępować szybciej przy niższym poziomie eGFR.

Cel 2a (kohorta MRI): Oszacowanie powiązań między czynnikami związanymi z CKD a strukturalnymi i czynnościowymi zmianami MRI na przestrzeni średnio pięciu lat. Hipoteza 2a: Niska hemoglobina i wyższa albuminuria będą związane ze zwiększonym ścieńczeniem kory i zmniejszoną integralnością istoty białej, a wyższy poziom fosforu ze zwiększoną liczbą zawałów.

Cel 3 (kohorta MRI): Zmierzyć związek między zmianami w strukturalnym i funkcjonalnym MRI a pogorszeniem funkcji poznawczych w ciągu średnio pięciu lat. Hipoteza 3: Przerzedzenie kory mózgowej, zwiększone WMH, zawały i pogorszenie integralności WM i będzie związane ze spadkiem globalnego poznania i wyników domeny poznawczej.

Badanie to jest innowacyjne poprzez: a) mapowanie podłużnych trajektorii obrazowania na podłużne trajektorie poznawcze w celu pomiaru wpływu CKD na zmiany w mózgu, b) uwzględnienie całego zakresu CKD wzbogaconego o zaawansowaną CKD oraz c) zastosowanie podejścia multidyscyplinarnego. Nasza praca jest znacząca, ponieważ dostarczy informacji o naturalnej historii pogorszenia funkcji poznawczych i związanych z nimi patologii mózgu w CKD i ich współtwórcach. Będzie to miało wpływ poprzez 1) identyfikację pacjentów z PChN najbardziej narażonych na CI, aby zaalarmować klinicystów i określenie czasu potencjalnych interwencji, 2) pomiar wpływu wysokiego fosforu i niedokrwistości na pogorszenie funkcji poznawczych i zmiany w mózgu oraz 3) scharakteryzowanie chorób naczyniowych i choroby Alzheimera zmiany chorobowe w mózgu w CKD.

METODY Populacja badana Około 225 pozostałych uczestników BRINK CKD (eGFR < 60; średnia eGFR 34) przy użyciu równania kreatyniny CKD-EPI) oraz 100 dobranych pod względem wieku i rasy pacjentów bez CKD z CKD w stadium 3-5 (w wieku 50 lat i starsi będą obserwowani osobiście, telefonicznie lub za pośrednictwem dokumentacji medycznej w następujących lokalizacjach: kliniki Hennepin Healthcare, kliniki HealthPartners, University of Minnesota – Fairview Clinics i/lub Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Środki do nauki

1. Rozmowa kwalifikacyjna zostanie przeprowadzona telefonicznie w celu ustalenia, czy kwalifikujesz się (przy użyciu kryteriów wymienionych poniżej) do dalszego udziału w BRINK 2.0 podczas planowania pierwszej wizyty.
2. Wszyscy uczestnicy BRINK 2.0 będą nadal klasyfikowani jako przewlekła choroba nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) lub kontrole bez CKD (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) w oparciu o ich wstępną klasyfikację podczas wizyty wyjściowej.
3. Podczas pierwszej i trzech kolejnych corocznych wizyt bezpośrednich wywiad i kwestionariusze wywiadu medycznego, testy funkcji poznawczych i ocena funkcji fizycznych zajmą około 75-90 minut.
4. Jeśli uczestnik uzyska wynik < 78 w 3MSE lub < 18 w skali MOCA, przeprowadzana jest rozmowa z informatorem osobiście lub telefonicznie w celu oceny ryzyka MCI lub demencji. Wywiad z informatorem zostanie przeprowadzony za pomocą kwestionariusza oceny funkcjonalnej (FAQ). Jeśli żaden informator nie jest dostępny, przeprowadź z uczestnikiem ocenę opartą na wynikach UPSA w tym samym czasie co bieżąca wizyta.
5. Ustrukturyzowany wywiad telefoniczny zostanie przeprowadzony co sześć miesięcy z krótkimi kwestionariuszami.
6. Jeśli uczestnik opuścił swoją ostatnią doroczną wizytę, zostanie wyznaczona na wizytę bezpośrednią po sześciu miesiącach ± ​​dwa miesiące od ostatniej zaplanowanej corocznej wizyty z baterią poznawczą drugą (z poprzednich wizyt sześciomiesięcznych i zamiast tego z użyciem MOCA z 3MS).
7. Jeśli uczestnik nie może uczestniczyć w corocznej wizycie bezpośredniej, telefoniczny test poznawczy TICS zostanie przeprowadzony w ciągu ± 2 miesięcy zamiast zaplanowanej corocznej wizyty bezpośredniej.
8. Jeśli uczestnik rozpoczyna jakąkolwiek metodę dializy lub przechodzi przeszczep nerki, jak najszybciej wyznaczona zostanie wizyta kontrolna. Uczestnik będzie następnie nadal obserwowany w odstępach sześciu miesięcy od pierwszej wizyty po dializie. W przypadku pacjentów dializowanych lub po przeszczepach podczas wizyt kontrolnych po 6, 18 i 30 miesiącach osoba zidentyfikowana jako informator uczestnika zostanie przesłuchana przez ADCS-IADL w celu oceny stanu funkcjonalnego uczestnika i stanu demencji.
9. W przypadku podgrupy pacjentów niedializowanych/po przeszczepach, u których wykonano wyjściowe badanie MRI, zostanie wykonane badanie kontrolne MRI po trzech latach i po pięciu latach, jeśli nadal mieści się ono w trzymiesięcznym oknie od poprzedniej corocznej wizyty. Jeśli uczestnik opuścił badanie MRI z 3 i/lub 5 lat, dodatkowe MRI należy wykonać po wizycie w 4., 6., 7. lub 8. roku, aby uzyskać łącznie maksymalnie trzy MRI. Kontrolne MRI należy wykonać z dwuletnią przerwą pomiędzy każdym MRI.
10. MRI zostanie również wykonane w ciągu 90 dni po rozpoczęciu dializy, a następnie po 1 roku, a następnie co roku przez maksymalnie 5 MRI po rozpoczęciu dializy, każdy z 90-dniowym okienkiem od wizyty osobistej.
11. Pomiary laboratoryjne: panel nerkowy (sód, potas, chlorki, dwutlenek węgla, luka anionowa, albumina, wapń, kreatynina, fosfor, glukoza, azot mocznikowy we krwi, eGFR), hemoglobina, hemoglobina A1c, albumina w moczu, stosunek mikroalbumina/kreatynina w moczu, kreatynina , a panel lipidowy będzie zbierany na początku badania i co roku.
12. Laboratoria badawcze biomarkerów: surowica i osocze dla cystatyny C, IL-6 w surowicy, IL-6 w moczu, receptor TNFα-1,8-izoprostanu, hormon przytarczyc, 25-OH witamina D, końcowe produkty zaawansowanej glikacji, klusteryna, asymetryczna dimetyloarginina (ADMA). uzyskano podczas wyjściowej wizyty BRINK 1 i podczas 3-letniej corocznej wizyty lub, jeśli pominięto, podczas następnej osobistej wizyty BRINK 2. Jeśli laboratoriów badawczych nie można uzyskać podczas pierwszej osobistej wizyty BRINK 2.0, próbka zostanie pobrana podczas następnej corocznej wizyty osobistej.