Estudio de memoria BRINK (BRain In Kidney Disease) 2.0 (BRINK)

El deterioro cognitivo (IC) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) previa a la diálisis es común y afecta a más de cinco millones de personas mayores con ERC de moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada-TFGe < 45). Tanto la eGFR más baja como el aumento de la albuminuria, un marcador de la función endotelial vascular sistémica, están asociados con un mayor riesgo de demencia y cambios estructurales en la resonancia magnética. La prevalencia de accidente cerebrovascular es cuatro veces mayor en la ERC avanzada que en la no ERC, y el volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca (WMH) y la atrofia cerebral aumentan. Sin embargo, la historia natural, los factores contribuyentes y las anomalías cerebrales asociadas con el deterioro cognitivo en la ERC son poco conocidas. Además, estudios previos de IC en CKDlos investigadores como ADNI incluyeron principalmente pacientes con CKD leve y menor riesgo de IC, y pocos han incluido medidas longitudinales de IC. Para llenar estos vacíos, nuestro equipo multidisciplinario (geriatría, neurología, nefrología, neuroimagen) inició el estudio de enfermedad longitudinal BRain IN Kidney (BRINK). Los investigadores reunieron una cohorte única de 433 pacientes con ERC (~20 % de leve a moderada; 35 % avanzada; 45 % grave; eGFR < 30), con eGFR media de 34, y 141 controles sin ERC (eGFR ≥ 60), seguidos los participantes durante una mediana de 2,5 años, y obtuvieron una resonancia magnética cerebral inicial, pruebas cognitivas en serie y biomarcadores en suero y orina. Nuestro objetivo principal es extender BRINK y obtener resonancias magnéticas cerebrales de tres y cinco años para caracterizar el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer y los cambios cerebrales relacionados con la resonancia magnética cerebral durante cinco años. Los investigadores proponen que la ERC y sus secuelas cerebrales representan un modelo de enfermedad cerebrovascular acelerada y envejecimiento cerebral, con altas tasas de hipertensión (> 90 %), diabetes (50 %), inflamación y estrés oxidativo, todos factores que se sabe contribuyen a ambos la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer conducen trayectorias paralelas de disfunción endotelial microvascular en el riñón y el cerebro y neurodegeneración secundaria. Nuestros datos preliminares demuestran que, al inicio del estudio, aquellos con eGFR < 30 en comparación con eGFR ≥ 30 tenían casi el doble de probabilidades de tener IC moderado-grave, y la memoria retrasada fue la más afectada, como se observa en la enfermedad de Alzheimer. En la resonancia magnética cerebral, los participantes también tuvieron más accidentes cerebrovasculares, WMH y peor integridad de la materia blanca. Además, los investigadores encontraron que los factores comunes relacionados con la ERC de fósforo sérico elevado y hemoglobina baja se asociaron con una peor función cognitiva y anomalías más graves en la resonancia magnética cerebral. Nuestros hallazgos de resonancia magnética transversal respaldan una base cerebrovascular para IC en CKD, acelerada por factores relacionados con CKD, que juntos impulsan cambios neurodegenerativos que pueden servir como un correlato próximo de IC en CKD. Impulsados ​​por nuestros hallazgos iniciales, los investigadores buscan extender BRINK para definir la relación entre la gravedad de la ERC y el empeoramiento de los cambios en la resonancia magnética y el deterioro cognitivo, y la relación entre los dos. Además, dado que la pandemia de COVID se ha acelerado en los EE. UU. con resultados cerebrovasculares, cognitivos y de ERC asociados, los investigadores aprovecharán este período para examinar los efectos del diagnóstico, los síntomas y los resultados de COVID en el deterioro cognitivo y la progresión de la ERC. Los investigadores medirán estas asociaciones utilizando una nueva encuesta COVID modelada según el Rastreador de Síntomas COVID de Harvard. En concreto, los investigadores proponen los siguientes objetivos longitudinales:

OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Nota: todos los modelos se ajustarán para las covariables variables e invariantes en el tiempo) Objetivo 1 (cohorte total): Caracterizar los cambios longitudinales en el nivel de la función cognitiva global y los dominios cognitivos durante una media de cinco años por nivel de eGFR y examinar Exposición a COVID-19 como posible interacción.

Hipótesis 1: aquellos con eGFR < 30 tendrán un mayor riesgo de desarrollar un IC moderado/grave y una disminución en las puntuaciones del dominio cognitivo.

Objetivo 1a (solo ERC): estimar las asociaciones entre el cambio en los factores relacionados con la ERC y el cambio en la función cognitiva en la ERC durante una media de cinco años. Hipótesis 1a: El empeoramiento de los factores relacionados con la ERC se asociará significativamente con la disminución de la cognición global y la disminución de las puntuaciones del dominio cognitivo.

Hipótesis 1b: la exposición a COVID-19 puede modificar y acelerar la relación entre la progresión de la ERC y el deterioro cognitivo.

Objetivo 2 (cohorte de MRI): determinar la tasa de adelgazamiento cortical, acumulación de WMH, infartos, cambio en la integridad de WM y perfusión por niveles de eGFR durante una media de cinco años. Hipótesis 2: el adelgazamiento cortical frontotemporal (atrofia), el aumento de los infartos corticales y el volumen de WMH, y especialmente la disminución de la integridad de la sustancia blanca global, progresarán más rápidamente con un nivel más bajo de eGFR.

Objetivo 2a (cohorte de resonancia magnética): estimar las asociaciones entre los factores relacionados con la ERC y los cambios estructurales y funcionales de la resonancia magnética durante una media de cinco años. Hipótesis 2a: la hemoglobina baja y la albuminuria alta se asociarán con un mayor adelgazamiento cortical y una menor integridad de la sustancia blanca, y un nivel más alto de fósforo con un aumento de los infartos.

Objetivo 3 (cohorte de resonancia magnética): medir la asociación entre los cambios en la resonancia magnética estructural y funcional y el deterioro cognitivo durante una media de cinco años. Hipótesis 3: adelgazamiento cortical, aumento de WMH, infartos y empeoramiento de la integridad de WM y se asociará con una disminución en la cognición global y las puntuaciones del dominio cognitivo.

Este estudio es innovador por: a) mapear las trayectorias longitudinales de imágenes en trayectorias cognitivas longitudinales para medir el impacto de la ERC en los cambios cerebrales, b) incluir toda la gama de ERC enriquecida con ERC avanzada, y c) aplicar un enfoque multidisciplinario. Nuestro trabajo es importante porque informará la historia natural del deterioro cognitivo y la patología cerebral asociada en la ERC y sus contribuyentes. Tendrá impacto al 1) identificar a los pacientes con CKD con mayor riesgo de IC para alertar a los médicos y el momento de las posibles intervenciones, 2) medir el efecto del alto contenido de fósforo y la anemia en el deterioro cognitivo y los cambios cerebrales, y 3) caracterizar la enfermedad vascular y de Alzheimer. Cambios en el cerebro de la enfermedad en la ERC.

MÉTODOS Población del estudio Aproximadamente 225 participantes restantes de BRINK CKD (TFGe < 60; TFGe promedio 34) usando la ecuación de creatinina CKD-EPI) y 100 pacientes sin CKD emparejados por edad y raza con CKD en estadios 3-5 (las edades de 50 y mayores serán seguidas en persona, por teléfono o mediante registros médicos en las siguientes ubicaciones: clínicas de Hennepin Healthcare, clínicas de HealthPartners, la Universidad de Minnesota - Clínicas Fairview y/o el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Minneapolis (MVAMC).

Medidas de estudio

1. Se realizará una entrevista de selección por teléfono para determinar la elegibilidad (utilizando los criterios enumerados a continuación) para continuar participando en BRINK 2.0 al programar la primera visita.
2. Todos los participantes de BRINK 2.0 seguirán clasificados como ERC (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) o controles sin ERC (TFGe ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) en base a su clasificación inicial en su visita de referencia.
3. En la visita presencial anual inicial y en las tres posteriores, la entrevista y los cuestionarios de antecedentes médicos, las pruebas cognitivas y la evaluación de la función física durarán aproximadamente entre 75 y 90 minutos.
4. Si el participante obtiene una puntuación < 78 en 3MSE o < 18 en MOCA, se activa una entrevista con el informante, ya sea en persona o por teléfono, para evaluar el riesgo de DCL o demencia del participante. La entrevista al informante se realizará con el instrumento Cuestionario de Evaluación Funcional (FAQ). Si no hay ningún informante disponible, realice la evaluación basada en el desempeño de UPSA con el participante al mismo tiempo que la visita actual.
5. Se realizará una entrevista telefónica estructurada a los seis meses intermedios con cuestionarios breves.
6. Si el participante se ha perdido su última visita anual, se le programará una visita presencial a los seis meses ± dos meses desde su última visita anual programada con la batería cognitiva dos (de las visitas previas de seis meses y utilizando MOCA en su lugar). de 3MS).
7. Si un participante no puede asistir a una visita presencial anual, la prueba telefónica cognitiva TICS se realizará dentro de ± 2 meses en lugar de su visita anual presencial programada.
8. Si el participante inicia alguna modalidad de diálisis, o se somete a un trasplante renal, se programará una visita de seguimiento lo antes posible. Luego, se seguirá viendo al participante en intervalos de seis meses desde la visita inicial posterior a la diálisis. Para los pacientes de diálisis o trasplante, en las visitas de seguimiento a los 6, 18 y 30 meses, una persona identificada como informante del participante será entrevistada con la ADCS-IADL para evaluar el estado funcional y el estado de demencia del participante.
9. Para el subconjunto de sujetos sin diálisis/trasplantados que recibieron una resonancia magnética inicial, se obtendrá una resonancia magnética de seguimiento a los tres y cinco años si aún se encuentran dentro de la ventana de tres meses desde la visita anual respectiva anterior. Si un participante no se ha realizado la resonancia magnética de los 3 y/o 5 años, se deben obtener resonancias magnéticas adicionales después de su visita del año 4, 6, 7 u 8 para obtener un total de un máximo de tres resonancias magnéticas. Las resonancias magnéticas de seguimiento deben completarse con un intervalo de dos años entre cada resonancia magnética.
10. También se obtendrá una resonancia magnética dentro de los 90 días posteriores al inicio de la diálisis y luego al año y luego anualmente durante un máximo de 5 resonancias magnéticas después del inicio de la diálisis, cada una con una ventana de 90 días desde su visita en persona.
11. Medidas de laboratorio: panel renal (sodio, potasio, cloruro, dióxido de carbono, brecha aniónica, albúmina, calcio, creatinina, fósforo, glucosa, nitrógeno ureico en sangre, eGFR), hemoglobina, hemoglobina A1c, albúmina en orina, relación microalbúmina/creatinina en orina, creatinina , y el panel de lípidos se recogerá al inicio del estudio y anualmente.
12. Laboratorios de investigación de biomarcadores: suero y plasma para cistatina C, IL-6 en suero, IL-6 en orina, receptor TNFα-1, 8-isoprostano, hormona paratiroidea, 25-OH vitamina D, productos finales de glicación avanzada, clusterina, dimetilarginina asimétrica (ADMA). se obtuvieron en la visita inicial de BRINK 1 y en la visita anual de 3 años, o si se omitió entonces, en la siguiente visita de BRINK 2 en persona. Si no se pueden obtener laboratorios de investigación durante la primera visita presencial de BRINK 2.0, la muestra se recolectará en la siguiente visita presencial anual.