BRINK (Brain In Kidney Disease) -muistitutkimus 2.0 (BRINK)

Kognitiivinen heikentyminen (CI) potilailla, joilla on dialyysihoitoa edeltävä krooninen munuaissairaus (CKD), on yleinen, ja se vaikuttaa yli viiteen miljoonaan iäkkääseen ihmiseen, jolla on kohtalainen tai vaikea krooninen munuaissairaus (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus - eGFR < 45). Sekä alhaisempi eGFR että lisääntynyt albuminuria, systeemisen verisuonten endoteelin toiminnan merkki, liittyvät lisääntyneeseen dementiariskiin ja rakenteellisiin MRI-muutoksiin. Aivohalvauksen esiintyvyys on neljä kertaa korkeampi pitkälle edenneessä CKD:ssä kuin ei-CKD:ssä, ja valkoisen aineen hyperintensiteetti (WMH) ja aivoatrofia lisääntyvät. Silti CKD:n kognitiiviseen heikkenemiseen liittyviä luonnollisia tekijöitä, vaikuttavia tekijöitä ja aivojen poikkeavuuksia ymmärretään huonosti. Lisäksi aiemmat CI-tutkimukset CKD:ssä tutkijat, kuten ADNI, sisälsivät pääasiassa potilaita, joilla oli lievä CKD ja pienempi CI:n riski, ja harvat ovat sisällyttäneet CI:n pitkittäismittauksia. Näiden aukkojen täyttämiseksi monitieteinen tiimimme (geriatria, neurologia, nefrologia, neuroimaging) käynnisti pitkittäissuuntaisen BRinK IN Kidney (BRINK) -tautitutkimuksen. Tutkijat kokosivat ainutlaatuisen 433 CKD-potilaan kohortin (noin 20 % lievä tai keskivaikea; 35 % pitkälle edennyt; 45 % vaikea; eGFR < 30), keskimääräinen eGFR oli 34 ja 141 ei-CKD-potilasta (eGFR ≥ 60), joita seurattiin. osallistujia keskimäärin 2,5 vuoden ajan, ja he saivat lähtötilanteen aivojen MRI:n, kognitiivisen sarjatestin sekä seerumin ja virtsan biomarkkerit. Ensisijainen tavoitteemme on laajentaa BRINKia ja saada kolmen ja viiden vuoden aivojen MRI-kuvia luonnehtimaan kognitiivista heikkenemistä ja Alzheimerin tautia ja aivoverenkiertoon liittyviä MRI-aivomuutoksia viiden vuoden aikana. Tutkijat ehdottavat, että CKD ja sen aivoseuraukset edustavat mallia kiihtyneestä aivoverisuonitaudista ja aivojen ikääntymisestä, ja korkea verenpaine (> 90 %), diabetes (50 %), tulehdus ja oksidatiivinen stressi – kaikki tekijät, joiden tiedetään vaikuttavan molempiin. vaskulaarinen dementia ja Alzheimerin tauti aiheuttavat rinnakkaiset mikrovaskulaarisen endoteelin toimintahäiriöt munuaisissa ja aivoissa ja sekundaarinen neurodegeneraatio. Alustavat tietomme osoittavat, että lähtötilanteessa niillä, joiden eGFR < 30, verrattuna eGFR ≥ 30, oli lähes kaksi kertaa todennäköisempi keskivaikea tai vaikea CI, ja viivästynyt muisti kärsi eniten, kuten Alzheimerin taudissa havaittiin. Aivojen MRI:ssä osallistujilla oli myös enemmän aivohalvauksia, WMH:ta ja huonompi valkoisen aineen eheys. Lisäksi tutkijat havaitsivat, että yleiset CKD:hen liittyvät tekijät, kohonnut seerumin fosforipitoisuus ja alhainen hemoglobiini, liittyivät huonompaan kognitiiviseen toimintaan ja vakavampiin poikkeavuuksiin aivojen magneettikuvauksessa. Poikkileikkaustutkimuksemme MRI-löydöksemme tukevat aivoverenkierron perustaa CKD:n CI:lle, jota kiihdyttävät CKD:hen liittyvät tekijät, jotka yhdessä aiheuttavat neurodegeneratiivisia muutoksia, jotka voivat toimia CKD:n CI:n lähikorrelaattina. Alkuperäisten löydöstemme johdosta tutkijat pyrkivät laajentamaan BRINK-arvoa määrittelemään CKD:n vakavuuden ja pahenevien MRI-muutosten ja kognitiivisen heikkenemisen välisen suhteen sekä näiden kahden välisen suhteen. Lisäksi, koska COVID-pandemia on kiihtynyt Yhdysvalloissa ja siihen on liittynyt aivoverenkiertohäiriöitä, kognitiivisia ja CKD-tuloksia, tutkijat hyödyntävät tätä ajanjaksoa tutkiakseen COVID-diagnoosin, oireiden ja tulosten vaikutuksia kognitiiviseen heikkenemiseen ja CKD:n etenemiseen. Tutkijat mittaavat näitä assosiaatioita uudella COVID-tutkimuksella, joka on mallinnettu Harvardin COVID Symptom Trackerin mukaan. Erityisesti tutkijat ehdottavat seuraavia pitkittäisiä tavoitteita:

ERITYISET TAVOITTEET (Huomaa: kaikki mallit mukautetaan ajassa vaihtelevien ja ajassa muuttumattomien kovariaattien mukaan) Tavoite 1 (kokonaiskohortti): karakterisoi globaalien kognitiivisten toimintojen ja kognitiivisten alueiden pitkittäisiä muutoksia keskimäärin viiden vuoden aikana eGFR-tasolla ja tutki COVID-19-altistuminen mahdollisena vuorovaikutuksena.

Hypoteesit 1: Niillä, joiden eGFR on < 30, on suurempi riski saada keskivaikea/vaikea CI ja kognitiivisen alueen pisteet heikkenevät.

Tavoite 1a (vain krooninen sairaus): Arvioi CKD:hen liittyvien tekijöiden ja kognitiivisten toimintojen muutoksen väliset yhteydet keskimäärin viiden vuoden aikana. Hypoteesi 1a: CKD:hen liittyvien tekijöiden paheneminen liittyy merkittävästi globaalin kognition heikkenemiseen ja kognitiivisen alueen pistemäärän laskuun.

Hypoteesi 1b: COVID-19-altistuminen voi muuttaa ja nopeuttaa kroonisen taudin etenemisen ja kognitiivisen heikkenemisen välistä suhdetta.

Tavoite 2 (MRI-kohortti): Määritä aivokuoren ohenemisnopeus, WMH-solujen kertyminen, infarktit, muutos WM-eheydessä ja perfuusio eGFR-tasojen perusteella keskimäärin viiden vuoden aikana. Hypoteesi 2: Frontotemporaalinen aivokuoren oheneminen (atrofia), lisääntyneet aivokuoren infarktit ja WMH-tilavuus ja erityisesti heikentynyt globaali valkoisen aineen eheys etenevät nopeammin alemmalla eGFR-tasolla.

Tavoite 2a (MRI-kohortti): Arvioi CKD:hen liittyvien tekijöiden ja rakenteellisten ja toiminnallisten MRI-muutosten väliset yhteydet keskimäärin viiden vuoden aikana. Hypoteesi 2a: Matala hemoglobiini ja korkeampi albuminuria liittyvät lisääntyneeseen aivokuoren ohenemiseen ja valkoisen aineen eheyden heikkenemiseen, ja korkeampiin fosforiin ja lisääntyneisiin infarkteihin.

Tavoite 3 (MRI-kohortti): Mittaa rakenteellisen ja toiminnallisen MRI:n muutosten ja kognitiivisen heikkenemisen välinen yhteys keskimäärin viiden vuoden aikana. Hypoteesi 3: Aivokuoren oheneminen, lisääntynyt WMH, infarktit ja WM:n eheyden heikkeneminen, ja ne liittyvät maailmanlaajuisen kognition ja kognitiivisen alueen pistemäärän laskuun.

Tämä tutkimus on innovatiivinen: a) kartoittamalla kuvantamisen pitkittäiset liikeradat pitkittäissuuntaisiin kognitiivisiin liikeradoihin, jotta voidaan mitata CKD:n vaikutusta aivojen muutoksiin, b) mukaan lukien koko krooninen sairaus, joka on rikastettu kehittyneellä CKD:llä, ja c) soveltamalla monitieteistä lähestymistapaa. Työmme on merkittävää, koska se antaa tietoa kognitiivisen heikkenemisen ja siihen liittyvän aivopatologian luonnosta kroonisessa taudissa ja niiden vaikuttajissa. Sillä on vaikutusta 1) tunnistamalla CKD-potilaat, joilla on suurin CI-riski, hälyttämään kliinikot ja mahdollisten toimenpiteiden ajoituksen, 2) mittaamalla korkean fosforin ja anemian vaikutusta kognitiiviseen heikkenemiseen ja aivomuutoksiin ja 3) luonnehtimalla verisuoni- ja Alzheimerin tautia. sairauden aivomuutokset CKD:ssä.

MENETELMÄT Tutkimuspopulaatio Noin 225 jäljellä olevaa BRINK CKD -osallistujaa (eGFR < 60; keskiarvo eGFR 34) käyttäen CKD-EPI kreatiniiniyhtälöä ja 100 ikä- ja rotuvastaavaa ei-CKD-potilasta, joilla on vaiheet 3-5 CKD (ikä on 50 vuotta ja vanhempi). henkilökohtaisesti, puhelimitse tai potilastietojen perusteella seuraavissa paikoissa: Hennepin Healthcare -klinikat, HealthPartners-klinikat, Minnesotan yliopisto - Fairview Clinics ja/tai Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Tutkimustoimenpiteet

1. Seulontahaastattelu suoritetaan puhelimitse, jotta määritetään kelpoisuus (alla lueteltujen kriteerien mukaisesti) jatkaa osallistumista BRINK 2.0 -ohjelmaan ensimmäisen vierailun aikana.
2. Kaikki BRINK 2.0 -osallistujat luokitellaan edelleen CKD:ksi (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) tai ei-CKD-kontrollit (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) niiden alkuperäisen luokituksen perusteella lähtötilanteen käynnillä.
3. Ensimmäisellä ja kolmella seuraavalla vuosittaisella kasvokkain käynnillä sairaushistorian haastattelu ja kyselylomakkeet, kognitiiviset testit ja fyysisten toimintojen arviointi vievät noin 75-90 minuuttia.
4. Jos osallistuja saa < 78 3MSE:ssä tai < 18 MOCA:ssa, informanttihaastattelu käynnistetään joko henkilökohtaisesti tai puhelimitse osallistujan MCI- tai dementiariskin arvioimiseksi. Informantin haastattelu suoritetaan Functional Assessment Questionnaire (FAQ) -välineellä. Jos informaattoria ei ole saatavilla, suorita UPSA:n suorituskykyyn perustuva arviointi osallistujan kanssa samaan aikaan kuin nykyinen vierailu.
5. Strukturoitu puhelinhaastattelu suoritetaan kuuden kuukauden sisällä lyhyillä kyselylomakkeilla.
6. Jos osallistuja on jättänyt viimeisimmän vuosivierailunsa väliin, osallistujalle suunnitellaan henkilökohtaista käyntiä kuuden kuukauden ± kahden kuukauden kuluttua viimeisestä suunnitellusta vuosivierailusta kognitiivisella akulla kaksi (aiemmista kuuden kuukauden vierailuista ja käyttämällä MOCA:ta sen sijaan 3MS:stä).
7. Jos osallistuja ei voi osallistua vuosittaiseen kasvotusten käyntiin, TICS:n kognitiivinen puhelintesti suoritetaan ± 2 kuukauden sisällä hänen suunnitellusta kasvokkain käymisestä.
8. Jos osallistuja aloittaa jonkin dialyysin tai hänelle tehdään munuaisensiirto, seurantakäynti ajoitetaan mahdollisimman pian. Tämän jälkeen osallistujaa nähdään edelleen kuuden kuukauden välein ensimmäisestä dialyysin jälkeisestä käynnistä. Dialyysi- tai elinsiirtopotilailla 6, 18 ja 30 kuukauden seurantakäynneillä osallistujan informantiksi tunnistettua henkilöä haastatellaan ADCS-IADL:n kanssa osallistujan toiminnallisen tilan ja dementiatilan arvioimiseksi.
9. Niille ei-dialyysipotilaille/siirtopotilaille, jotka saivat lähtötilanteen magneettikuvauksen, tehdään kolmen vuoden ja viiden vuoden seuranta-MRI, jos se on vielä kolmen kuukauden sisällä edellisestä vastaavasta vuosikäynnistä. Jos osallistuja on jättänyt väliin 3 ja/tai 5 vuotta kestäneen magneettikuvauksensa, hänen tulee ottaa lisää magneettikuvauksia 4., 6., 7. tai 8. vuoden käynnin jälkeen, jotta saadaan yhteensä enintään kolme magneettikuvausta. Seuranta-MRI-tutkimukset on suoritettava kahden vuoden taukolla kunkin magneettikuvauksen välillä.
10. MRI otetaan myös 90 päivän kuluessa dialyysin aloittamisesta ja sitten 1 vuoden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain enintään 5 magneettikuvausta varten dialyysin aloittamisen jälkeen, joista jokaisessa on 90 päivän ikkuna henkilökohtaisesta käynnistä.
11. Laboratoriomittaukset: munuaispaneeli (natrium, kalium, kloridi, hiilidioksidi, anioniväli, albumiini, kalsium, kreatiniini, fosfori, glukoosi, veren ureatyppi, eGFR), hemoglobiini, hemoglobiini A1c, virtsan albumiini, virtsan mikroalbumiini/kreatiniinisuhde , ja lipidipaneeli kerätään lähtötilanteessa ja vuosittain.
12. Tutkimusbiomarkkerilaboratoriot: seerumi ja plasma kystatiini C:lle, IL-6 seerumissa, IL-6 virtsassa, TNFα-reseptori-1, 8-isoprosaani, lisäkilpirauhashormoni, 25-OH D-vitamiini, edistyneet glykaation lopputuotteet, klusteri, asymmetrinen dimetyyliarginiini (ADMA). saatiin lähtötilanteen BRINK 1 -käynnillä ja 3 vuoden vuosittaisella käynnillä, tai jos se jäi väliin, seuraavalla henkilökohtaisella BRINK 2 -käynnillä. Jos tutkimuslaboratorioita ei saada ensimmäisellä BRINK 2.0 -vierailulla, näyte kerätään seuraavalla vuosittaisella henkilökohtaisella käynnillä.