BRINK (BRain In Kidney Disease) Studio sulla memoria 2.0 (BRINK)

Il deterioramento cognitivo (CI) nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) pre-dialisi è comune e colpisce più di cinque milioni di anziani con CKD da moderata a grave (tasso di filtrazione glomerulare stimato-eGFR < 45). Sia l'eGFR inferiore che l'aumento dell'albuminuria, un marker della funzione endoteliale vascolare sistemica, sono associati ad un aumentato rischio di demenza e cambiamenti strutturali della risonanza magnetica. La prevalenza dell'ictus è quattro volte superiore nella CKD avanzata rispetto a quella non-CKD, e il volume dell'iperintensità della sostanza bianca (WMH) e l'atrofia cerebrale sono aumentati. Tuttavia, la storia naturale, i fattori che contribuiscono e le anomalie cerebrali associate al declino cognitivo nella malattia renale cronica sono poco conosciute. Inoltre, studi precedenti sull'IC nella CKD, come ADNI, includevano principalmente pazienti con CKD lieve e minor rischio di IC, e pochi hanno incluso misurazioni longitudinali dell'IC. Per colmare queste lacune, il nostro team multidisciplinare (geriatria, neurologia, nefrologia, neuroimaging) ha avviato lo studio longitudinale BRain IN Kidney (BRINK). I ricercatori hanno riunito una coorte unica di 433 pazienti con CKD (~20% lieve-moderata; 35% avanzata; 45% grave; eGFR <30), con eGFR medio di 34, e 141 controlli non-CKD (eGFR ≥ 60), seguiti i partecipanti per una mediana di 2,5 anni e hanno ottenuto una risonanza magnetica cerebrale di base, test cognitivi seriali e biomarcatori sierici e urinari. Il nostro obiettivo principale è estendere BRINK e ottenere MRI cerebrali a tre e cinque anni per caratterizzare il declino cognitivo e il morbo di Alzheimer e i cambiamenti cerebrali MRI correlati a cerebrovascolari nell'arco di cinque anni. I ricercatori propongono che la malattia renale cronica e le sue sequele cerebrali rappresentino un modello di malattia cerebrovascolare accelerata e invecchiamento cerebrale, con alti tassi di ipertensione (> 90%), diabete (50%), infiammazione e stress ossidativo, tutti fattori noti per contribuire a entrambi demenza vascolare e traiettorie parallele di guida della malattia di Alzheimer della disfunzione endoteliale microvascolare nel rene e nel cervello e nella neurodegenerazione secondaria. I nostri dati preliminari dimostrano che al basale quelli con eGFR < 30 rispetto a eGFR ≥ 30 avevano quasi il doppio delle probabilità di avere CI moderato-severo, e la memoria ritardata era la più colpita, come si è visto nella malattia di Alzheimer. Alla risonanza magnetica cerebrale, i partecipanti avevano anche più ictus, WMH e una peggiore integrità della sostanza bianca. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i comuni fattori correlati alla CKD di fosforo sierico elevato e bassa emoglobina erano associati a una funzione cognitiva peggiore e ad anomalie più gravi alla risonanza magnetica cerebrale. I nostri risultati della risonanza magnetica trasversale supportano una base cerebrovascolare per l'IC nella CKD, accelerata da fattori correlati alla CKD, che guidano insieme i cambiamenti neurodegenerativi che possono fungere da correlato prossimo dell'IC nella CKD. Spinti dalle nostre scoperte iniziali, i ricercatori cercano di estendere BRINK per definire la relazione tra la gravità della malattia renale cronica e il peggioramento dei cambiamenti della risonanza magnetica e il declino cognitivo, e la relazione tra i due. Inoltre, poiché la pandemia di COVID ha accelerato negli Stati Uniti con esiti cerebrovascolari, cognitivi e CKD associati, i ricercatori sfrutteranno questo periodo per esaminare gli effetti della diagnosi, dei sintomi e degli esiti di COVID sul declino cognitivo e sulla progressione della CKD. Gli investigatori misureranno queste associazioni utilizzando un nuovo sondaggio COVID modellato sul COVID Symptom Tracker di Harvard. In particolare, gli investigatori propongono i seguenti obiettivi longitudinali:

OBIETTIVI SPECIFICI (Nota: tutti i modelli saranno adattati per covariate variabili nel tempo e invarianti nel tempo) Obiettivo 1 (coorte totale): caratterizzare i cambiamenti longitudinali nel livello della funzione cognitiva globale e nei domini cognitivi su una media di cinque anni in base al livello di eGFR ed esaminare Esposizione al COVID-19 come potenziale interazione.

Ipotesi 1: quelli con eGFR < 30 saranno a maggior rischio di sviluppare IC moderato/grave e declino nei punteggi del dominio cognitivo.

Obiettivo 1a (solo CKD): stimare le associazioni tra il cambiamento dei fattori correlati alla CKD e il cambiamento della funzione cognitiva nella CKD su una media di cinque anni. Ipotesi 1a: il peggioramento dei fattori correlati alla CKD sarà significativamente associato al declino della cognizione globale e al declino dei punteggi del dominio cognitivo.

Ipotesi 1b: l'esposizione a COVID-19 può modificare e accelerare la relazione tra progressione della malattia renale cronica e declino cognitivo.

Obiettivo 2 (coorte MRI): determinare il tasso di assottigliamento corticale, accumulo di WMH, infarti, variazione dell'integrità della WM e perfusione in base ai livelli di eGFR in una media di cinque anni. Ipotesi 2: l'assottigliamento corticale frontotemporale (atrofia), l'aumento degli infarti corticali e del volume WMH e in particolare la diminuzione dell'integrità globale della sostanza bianca progrediranno più rapidamente con un livello inferiore di eGFR.

Obiettivo 2a (coorte MRI): stimare le associazioni tra fattori correlati alla CKD e cambiamenti strutturali e funzionali della MRI in una media di cinque anni. Ipotesi 2a: l'emoglobina bassa e l'albuminuria più alta saranno associate a un aumento dell'assottigliamento corticale e a una diminuzione dell'integrità della sostanza bianca e un aumento del fosforo con un aumento degli infarti.

Obiettivo 3 (coorte MRI): misurare l'associazione tra i cambiamenti nella MRI strutturale e funzionale e il declino cognitivo in una media di cinque anni. Ipotesi 3: assottigliamento corticale, aumento della WMH, infarti e peggioramento dell'integrità della WM e saranno associati al declino della cognizione globale e dei punteggi del dominio cognitivo.

Questo studio è innovativo: a) mappando le traiettorie longitudinali dell'imaging alle traiettorie cognitive longitudinali per misurare l'impatto della CKD sui cambiamenti cerebrali, b) includendo l'intera gamma di CKD arricchita con CKD avanzata e c) applicando un approccio multidisciplinare. Il nostro lavoro è significativo perché informerà la storia naturale del declino cognitivo e della patologia cerebrale associata nella CKD e nei loro contributori. Avrà un impatto 1) identificando i pazienti con CKD a maggior rischio di IC per allertare i medici e la tempistica di potenziali interventi, 2) misurando l'effetto dell'alto fosforo e dell'anemia sul declino cognitivo e sui cambiamenti cerebrali, e 3) caratterizzando l'Alzheimer e la vascolarizzazione alterazioni cerebrali della malattia nella malattia renale cronica.

METODI Popolazione dello studio Circa 225 partecipanti rimanenti con CKD BRINK (eGFR <60; eGFR medio 34 utilizzando l'equazione della creatinina CKD-EPI) e 100 pazienti non affetti da CKD di età e razza con CKD in stadio 3-5 (dai 50 anni in su saranno seguiti di persona, per telefono o tramite cartelle cliniche presso le seguenti sedi: cliniche Hennepin Healthcare, cliniche HealthPartners, University of Minnesota - Fairview Clinics e/o Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Misure di studio

1. Verrà condotto un colloquio telefonico per determinare l'idoneità (utilizzando i criteri elencati di seguito) a continuare a partecipare a BRINK 2.0 durante la pianificazione della prima visita.
2. Tutti i partecipanti al BRINK 2.0 continueranno a essere classificati come CKD (GFR <60 ml/min/1,73 m2) o controlli non CKD (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) in base alla loro classificazione iniziale alla loro visita di riferimento.
3. Alla prima e alle tre successive visite faccia a faccia annuali, l'intervista e i questionari sull'anamnesi, i test cognitivi e la valutazione della funzione fisica richiederanno circa 75-90 minuti.
4. Se il partecipante ottiene un punteggio <78 su 3MSE o <18 su MOCA, viene attivato un colloquio con un informatore di persona o per telefono per valutare il rischio del partecipante di MCI o demenza. L'intervista all'informatore sarà condotta con lo strumento Functional Assessment Questionnaire (FAQ). Se non è disponibile alcun informatore, condurre la valutazione basata sulle prestazioni dell'UPSA con il partecipante contemporaneamente alla visita in corso.
5. A distanza di sei mesi verrà condotto un colloquio telefonico strutturato con brevi questionari.
6. Se il partecipante ha perso l'ultima visita annuale, il partecipante sarà programmato per una visita faccia a faccia a sei mesi ± due mesi dall'ultima visita annuale programmata con la batteria cognitiva due (dalle precedenti visite di sei mesi e utilizzando invece MOCA di 3MS).
7. Se un partecipante non è in grado di partecipare a una visita faccia a faccia annuale, il test telefonico cognitivo TICS verrà condotto entro ± 2 mesi invece della visita annuale faccia a faccia programmata.
8. Se il partecipante avvia qualsiasi modalità di dialisi o si sottopone a trapianto renale, verrà programmata una visita di follow-up il prima possibile. Il partecipante continuerà quindi a essere visto a intervalli di sei mesi dalla visita iniziale post dialisi. Per i pazienti in dialisi o trapiantati, alle visite di follow-up a 6, 18 e 30 mesi, una persona identificata come informatore del partecipante sarà intervistata con l'ADCS-IADL per valutare lo stato funzionale e lo stato di demenza del partecipante.
9. Per il sottogruppo di soggetti non dializzati/trapiantati che hanno ricevuto una risonanza magnetica di base, sarà ottenuta una risonanza magnetica di follow-up di tre e cinque anni se ancora entro la finestra di tre mesi dalla rispettiva visita annuale precedente. Se un partecipante ha perso la risonanza magnetica di 3 e/o 5 anni, è necessario ottenere ulteriori risonanze magnetiche dopo la visita del 4°, 6°, 7° o 8° anno per ottenere un totale di un massimo di tre risonanze magnetiche. Le risonanze magnetiche di follow-up devono essere completate con un intervallo di due anni tra una risonanza magnetica e l'altra.
10. Sarà inoltre ottenuta una risonanza magnetica entro 90 giorni dall'inizio della dialisi e successivamente a 1 anno e successivamente ogni anno per un massimo di 5 risonanze magnetiche dopo l'inizio della dialisi, ciascuna con una finestra di 90 giorni dalla visita di persona.
11. Misure di laboratorio: pannello renale (sodio, potassio, cloruro, anidride carbonica, gap anionico, albumina, calcio, creatinina, fosforo, glucosio, azoto ureico nel sangue, eGFR), emoglobina, emoglobina A1c, albumina urinaria, rapporto microalbumina/creatinina urinaria, creatinina e il pannello lipidico sarà raccolto al basale e annualmente.
12. Laboratori di ricerca sui biomarcatori: siero e plasma per cistatina C, IL-6 nel siero, IL-6 nelle urine, recettore TNFα-1, 8-isoprostano, ormone paratiroideo, 25-OH vitamina D, prodotti finali della glicazione avanzata, clusterina, dimetilarginina asimmetrica (ADMA). sono stati ottenuti alla visita al basale BRINK 1 e alla visita annuale di 3 anni o, se persi, alla successiva visita di persona BRINK 2. Se non è possibile ottenere laboratori di ricerca durante la prima visita di persona al BRINK 2.0, il campione verrà raccolto alla successiva visita di persona annuale.