BRINK (BRAin In Kidney Disease) Gedächtnisstudie 2.0 (BRINK)

Kognitive Beeinträchtigung (CI) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) vor der Dialyse ist weit verbreitet und betrifft mehr als fünf Millionen ältere Menschen mit mittelschwerer bis schwerer CKD (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate – eGFR < 45). Sowohl eine niedrigere eGFR als auch eine erhöhte Albuminurie, ein Marker für die systemische vaskuläre Endothelfunktion, sind mit einem erhöhten Demenzrisiko und strukturellen MRT-Veränderungen verbunden. Die Schlaganfallprävalenz ist bei fortgeschrittener CKD viermal höher als bei Nicht-CKD, und das Volumen der Hyperintensität der weißen Substanz (WMH) und die zerebrale Atrophie sind erhöht. Dennoch sind der natürliche Verlauf, die beitragenden Faktoren und die Gehirnanomalien, die mit dem kognitiven Verfall bei CNI einhergehen, kaum bekannt. Darüber hinaus schlossen frühere Studien von CI bei CKD-Untersuchern wie ADNI hauptsächlich Patienten mit leichter CKD und geringerem CI-Risiko ein, und nur wenige haben Längsschnittmessungen von CI eingeschlossen. Um diese Lücken zu schließen, hat unser multidisziplinäres Team (Geriatrie, Neurologie, Nephrologie, Neuroimaging) die Längsschnittstudie BRain IN Kidney (BRINK) initiiert. Die Forscher stellten eine einzigartige Kohorte von 433 CKD-Patienten (~20 % leicht bis mittelschwer; 35 % fortgeschritten; 45 % schwer; eGFR < 30) mit einer mittleren eGFR von 34 und 141 Kontrollen ohne CKD (eGFR ≥ 60) zusammen, die gefolgt wurden die Teilnehmer für einen Median von 2,5 Jahren und erhielten eine Ausgangs-MRT des Gehirns, serielle kognitive Tests und Serum- und Urin-Biomarker. Unser primäres Ziel ist es, BRINK zu erweitern und drei- und fünfjährige Gehirn-MRTs zu erhalten, um den kognitiven Rückgang und die Alzheimer-Krankheit sowie zerebrovaskulär bedingte MRT-Gehirnveränderungen über fünf Jahre zu charakterisieren. Die Forscher schlagen vor, dass CKD und seine Gehirnfolgen ein Modell für beschleunigte zerebrovaskuläre Erkrankungen und Gehirnalterung darstellen, mit hohen Raten von Bluthochdruck (> 90 %), Diabetes (50 %), Entzündungen und oxidativem Stress – alles Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie zu beidem beitragen vaskuläre Demenz und Alzheimer-Krankheit, die parallele Verläufe der mikrovaskulären endothelialen Dysfunktion in der Niere und im Gehirn und der sekundären Neurodegeneration antreiben. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass zu Studienbeginn diejenigen mit einer eGFR < 30 im Vergleich zu einer eGFR ≥ 30 fast doppelt so häufig ein mittelschweres CI hatten und dass verzögertes Gedächtnis am stärksten betroffen war, wie bei der Alzheimer-Krankheit zu sehen war. Bei der Gehirn-MRT hatten die Teilnehmer auch mehr Schlaganfälle, WMH und eine schlechtere Integrität der weißen Substanz. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die gemeinsamen Faktoren im Zusammenhang mit CKD, erhöhtes Serumphosphat und niedriges Hämoglobin, mit einer schlechteren kognitiven Funktion und schwerwiegenderen Anomalien im MRT des Gehirns einhergingen. Unsere Querschnitts-MRT-Ergebnisse unterstützen eine zerebrovaskuläre Grundlage für CI bei CNI, beschleunigt durch CNI-bezogene Faktoren, die zusammen neurodegenerative Veränderungen antreiben, die als unmittelbares Korrelat von CI bei CNI dienen können. Angetrieben von unseren ersten Ergebnissen versuchen die Forscher, BRINK zu erweitern, um die Beziehung zwischen dem Schweregrad von CKD und sich verschlechternden MRT-Veränderungen und kognitivem Verfall sowie die Beziehung zwischen beiden zu definieren. Da sich die COVID-Pandemie in den USA mit den damit verbundenen zerebrovaskulären, kognitiven und CNE-Ergebnissen beschleunigt hat, werden die Ermittler diesen Zeitraum nutzen, um die Auswirkungen der COVID-Diagnose, -Symptome und -Ergebnisse auf den kognitiven Rückgang und das Fortschreiten von CNE zu untersuchen. Die Ermittler werden diese Assoziationen mithilfe einer neuen COVID-Umfrage messen, die dem COVID-Symptom-Tracker von Harvard nachempfunden ist. Konkret schlagen die Untersucher folgende Längsschnittziele vor:

SPEZIFISCHE ZIELE (Anmerkung: Alle Modelle werden für zeitvariable und zeitinvariante Kovariaten angepasst) Ziel 1 (Gesamtkohorte): Charakterisierung der Längsveränderungen des Niveaus der globalen kognitiven Funktion und der kognitiven Domänen über einen Mittelwert von fünf Jahren nach eGFR-Niveau und Untersuchung COVID-19-Exposition als potenzielle Wechselwirkung.

Hypothese 1: Personen mit einer eGFR < 30 haben ein höheres Risiko, ein mittelschweres/schweres CI zu entwickeln und die kognitiven Domänenwerte zu verschlechtern.

Ziel 1a (nur CNE): Schätzen Sie die Assoziationen zwischen der Veränderung der CNI-bezogenen Faktoren und der Veränderung der kognitiven Funktion bei CNI über einen Zeitraum von fünf Jahren ab. Hypothese 1a: Eine Verschlechterung der CKD-bezogenen Faktoren wird signifikant mit einer Abnahme der globalen Kognition und einer Abnahme der kognitiven Domänenwerte assoziiert sein.

Hypothese 1b: Die COVID-19-Exposition kann die Beziehung zwischen CKD-Progression und kognitivem Rückgang verändern und beschleunigen.

Ziel 2 (MRT-Kohorte): Bestimmen Sie die Rate der kortikalen Verdünnung, Akkumulation von WMHs, Infarkten, Veränderung der MW-Integrität und Perfusion durch eGFR-Werte über einen Mittelwert von fünf Jahren. Hypothese 2: Frontotemporale kortikale Verdünnung (Atrophie), erhöhte kortikale Infarkte und WMH-Volumen und insbesondere eine verringerte globale Integrität der weißen Substanz werden mit niedrigerem eGFR-Niveau schneller fortschreiten.

Ziel 2a (MRT-Kohorte): Schätzen Sie die Assoziationen zwischen CKD-bedingten Faktoren und strukturellen und funktionellen MRT-Veränderungen über einen Zeitraum von fünf Jahren ab. Hypothese 2a: Niedriges Hämoglobin und höhere Albuminurie werden mit erhöhter kortikaler Ausdünnung und verringerter Integrität der weißen Substanz und höherer Phosphor mit vermehrten Infarkten assoziiert sein.

Ziel 3 (MRT-Kohorte): Messung des Zusammenhangs zwischen Veränderungen im strukturellen und funktionellen MRT und kognitivem Verfall über einen Zeitraum von durchschnittlich fünf Jahren. Hypothese 3: Kortikale Ausdünnung, erhöhtes WMH, Infarkte und Verschlechterung der MW-Integrität und wird mit einem Rückgang der globalen Kognition und der kognitiven Domänenwerte in Verbindung gebracht.

Diese Studie ist innovativ, indem sie: a) die Längsverläufe der Bildgebung auf kognitive Längsverläufe abbildet, um die Auswirkungen von CNE auf Gehirnveränderungen zu messen, b) das gesamte Spektrum von CNE, angereichert mit fortgeschrittener CNE, einbezieht und c) einen multidisziplinären Ansatz anwendet. Unsere Arbeit ist bedeutsam, weil sie den natürlichen Verlauf des kognitiven Rückgangs und der damit verbundenen Hirnpathologie bei CNE und ihren Mitwirkenden informieren wird. Es wird Auswirkungen haben, indem 1) CKD-Patienten mit dem größten Risiko für CI identifiziert werden, um Kliniker zu warnen, und der Zeitpunkt potenzieller Interventionen festgelegt wird, 2) die Wirkung von hohem Phosphatspiegel und Anämie auf den kognitiven Rückgang und Gehirnveränderungen gemessen wird und 3) vaskuläre Erkrankungen und Alzheimer charakterisiert werden Krankheit Gehirnveränderungen bei CNE.

METHODEN Studienpopulation Ungefähr 225 verbleibende BRINK-CKD-Teilnehmer (eGFR < 60; mittlere eGFR 34) unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung) und 100 alters- und rassenangepasste Nicht-CKD-Patienten mit CKD-Stadium 3-5 (Alter 50 und älter) werden nachbeobachtet persönlich, telefonisch oder durch Krankenakten an den folgenden Standorten: Hennepin Healthcare-Kliniken, HealthPartners-Kliniken, die University of Minnesota – Fairview Clinics und/oder das Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Studienmaßnahmen

1. Ein Screening-Interview wird per Telefon durchgeführt, um die Berechtigung (unter Verwendung der unten aufgeführten Kriterien) zur weiteren Teilnahme an BRINK 2.0 bei der Planung des ersten Besuchs zu bestimmen.
2. Alle BRINK 2.0-Teilnehmer werden weiterhin als CKD (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) klassifiziert. oder Nicht-CKD-Kontrollen (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) basierend auf ihrer anfänglichen Einstufung bei ihrem Basisbesuch.
3. Bei den ersten und drei weiteren jährlichen persönlichen Besuchen dauern das Anamnesegespräch und die Fragebögen, kognitive Tests und die Beurteilung der körperlichen Funktion etwa 75 bis 90 Minuten.
4. Wenn der Teilnehmer bei 3MSE < 78 oder bei MOCA < 18 Punkte erzielt, wird ein Informanteninterview entweder persönlich oder telefonisch ausgelöst, um das Risiko des Teilnehmers für MCI oder Demenz einzuschätzen. Das Informanteninterview wird mit dem Instrument Functional Assessment Questionnaire (FAQ) durchgeführt. Wenn kein Informant verfügbar ist, führen Sie die UPSA-Leistungsbewertung mit dem Teilnehmer gleichzeitig mit dem aktuellen Besuch durch.
5. Alle sechs Monate wird ein strukturiertes Telefoninterview mit kurzen Fragebögen durchgeführt.
6. Wenn der Teilnehmer seinen letzten jährlichen Besuch verpasst hat, wird der Teilnehmer für einen persönlichen Besuch sechs Monate ± zwei Monate nach seinem letzten geplanten jährlichen Besuch mit kognitiver Batterie zwei (von früheren sechsmonatigen Besuchen und stattdessen mit MOCA) eingeplant von 3MS).
7. Wenn ein Teilnehmer nicht an einem jährlichen persönlichen Besuch teilnehmen kann, wird der kognitive TICS-Telefontest innerhalb von ± 2 Monaten anstelle seines geplanten jährlichen persönlichen Besuchs durchgeführt.
8. Wenn der Teilnehmer eine Dialysemethode einleitet oder sich einer Nierentransplantation unterzieht, wird so bald wie möglich ein Folgebesuch geplant. Der Teilnehmer wird dann weiterhin alle sechs Monate ab dem ersten Besuch nach der Dialyse untersucht. Bei Dialyse- oder Transplantationspatienten wird bei Nachsorgeuntersuchungen nach 6, 18 und 30 Monaten eine Person, die als Informant des Teilnehmers identifiziert wurde, mit dem ADCS-IADL befragt, um den funktionellen Status und den Demenzstatus des Teilnehmers zu beurteilen.
9. Für die Untergruppe der Nicht-Dialyse-/Transplantatpatienten, die eine Basis-MRT erhalten haben, wird eine Drei- und Fünf-Jahres-Follow-up-MRT durchgeführt, wenn sie sich noch innerhalb ihres Dreimonatsfensters vom vorherigen jeweiligen jährlichen Besuch befindet. Wenn ein Teilnehmer seine 3-Jahres- und/oder 5-Jahres-MRT verpasst hat, sollten nach seinem Besuch im 4., 6., 7. oder 8. Jahr zusätzliche MRTs erhalten werden, um insgesamt maximal drei MRTs zu erhalten. Follow-up-MRTs müssen mit einer Pause von zwei Jahren zwischen den einzelnen MRTs durchgeführt werden.
10. Ein MRT wird auch innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Dialyse und dann nach 1 Jahr und danach jährlich für maximal 5 MRTs nach Beginn der Dialyse durchgeführt, jeweils mit einem Zeitfenster von 90 Tagen ab ihrem persönlichen Besuch.
11. Labormessungen: Nierenpanel (Natrium, Kalium, Chlorid, Kohlendioxid, Anionenlücke, Albumin, Calcium, Kreatinin, Phosphor, Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff, eGFR), Hämoglobin, Hämoglobin A1c, Urinalbumin, Urin-Mikroalbumin/Kreatinin-Verhältnis, Kreatinin , und Lipid-Panel werden zu Studienbeginn und jährlich erhoben.
12. Biomarker-Forschungslabore: Serum und Plasma für Cystatin C, IL-6 im Serum, IL-6 im Urin, TNFα-Rezeptor-1, 8-Isoprostan, Parathormon, 25-OH-Vitamin D, Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation, Clusterin, asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA). wurden beim Baseline-BRINK-1-Besuch und beim 3-Jahres-Besuch oder, falls dann versäumt, beim nächsten persönlichen BRINK-2-Besuch erhalten. Wenn die Forschungslabore beim ersten persönlichen Besuch von BRINK 2.0 nicht erreicht werden können, wird die Probe beim nächsten jährlichen persönlichen Besuch gesammelt.