Estudo de Memória BRINK (Brain In Kidney Disease) 2.0 (BRINK)

O comprometimento cognitivo (IC) em pacientes com doença renal crônica (DRC) pré-diálise é comum, afetando mais de cinco milhões de idosos com DRC moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada - eGFR < 45). Tanto o eGFR mais baixo quanto o aumento da albuminúria, um marcador da função endotelial vascular sistêmica, estão associados ao aumento do risco de demência e alterações estruturais na ressonância magnética. A prevalência de AVC é quatro vezes maior na DRC avançada do que na não DRC, e o volume de hiperintensidade da substância branca (WMH) e a atrofia cerebral estão aumentados. No entanto, a história natural, os fatores contribuintes e as anormalidades cerebrais associadas ao declínio cognitivo na DRC são pouco compreendidos. Além disso, estudos anteriores de IC em investigadores de CKD, como ADNI, incluíram principalmente pacientes com DRC leve e menor risco de IC, e poucos incluíram medidas longitudinais de IC. Para preencher essas lacunas, nossa equipe multidisciplinar (geriatria, neurologia, nefrologia, neuroimagem) iniciou o estudo longitudinal da doença BRain IN Kidney (BRINK). Os pesquisadores reuniram uma coorte única de 433 pacientes com DRC (~20% leve-moderada; 35% avançada; 45% grave; eGFR < 30), com média de eGFR de 34 e 141 controles sem DRC (eGFR ≥ 60), seguidos os participantes por uma média de 2,5 anos e obtiveram ressonância magnética cerebral basal, testes cognitivos em série e biomarcadores séricos e urinários. Nosso objetivo principal é estender o BRINK e obter ressonâncias magnéticas cerebrais de três e cinco anos para caracterizar o declínio cognitivo e a doença de Alzheimer e alterações cerebrais relacionadas à ressonância magnética cerebrovascular ao longo de cinco anos. Os pesquisadores propõem que a DRC e suas sequelas cerebrais representam um modelo de doença cerebrovascular acelerada e envelhecimento cerebral, com altas taxas de hipertensão (> 90%), diabetes (50%), inflamação e estresse oxidativo - todos fatores conhecidos por contribuir para ambos demência vascular e trajetórias paralelas de condução da doença de Alzheimer de disfunção endotelial microvascular no rim e cérebro e neurodegeneração secundária. Nossos dados preliminares demonstram que, no início do estudo, aqueles com eGFR < 30 em comparação com eGFR ≥ 30 eram quase duas vezes mais propensos a ter IC moderado-grave, e a memória atrasada foi a mais afetada, como visto na doença de Alzheimer. Na ressonância magnética do cérebro, os participantes também tiveram mais derrames, WMH e pior integridade da substância branca. Além disso, os pesquisadores descobriram que os fatores comuns relacionados à DRC de fósforo sérico elevado e hemoglobina baixa estavam associados a pior função cognitiva e anormalidades mais graves na ressonância magnética do cérebro. Nossos achados de ressonância magnética transversal suportam uma base cerebrovascular para IC na DRC, acelerada por fatores relacionados à DRC, levando juntos a alterações neurodegenerativas que podem servir como um correlato próximo do IC na DRC. Impulsionados por nossos achados iniciais, os pesquisadores buscam estender o BRINK para definir a relação entre a gravidade da DRC e o agravamento das alterações na ressonância magnética e o declínio cognitivo, e a relação entre os dois. Além disso, como a pandemia de COVID se acelerou nos EUA com resultados cerebrovasculares, cognitivos e CKD associados, os investigadores aproveitarão esse período para examinar os efeitos do diagnóstico, sintomas e resultados de COVID no declínio cognitivo e na progressão da DRC. Os investigadores medirão essas associações usando uma nova pesquisa COVID modelada após o COVID Symptom Tracker de Harvard. Especificamente, os investigadores propõem os seguintes objetivos longitudinais:

OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Nota: todos os modelos serão ajustados para covariáveis ​​variáveis ​​e invariantes no tempo) Objetivo 1 (coorte total): Caracterizar mudanças longitudinais no nível da função cognitiva global e domínios cognitivos ao longo de uma média de cinco anos pelo nível eGFR e examinar Exposição ao COVID-19 como interação potencial.

Hipótese 1: Aqueles com eGFR < 30 terão maior risco de desenvolver IC moderado/grave e declínio nos escores de domínio cognitivo.

Objetivo 1a (somente DRC): Estimar as associações entre a mudança nos fatores relacionados à DRC e a mudança na função cognitiva na DRC em uma média de cinco anos. Hipótese 1a: A piora dos fatores relacionados à DRC será significativamente associada ao declínio na cognição global e declínio nos escores dos domínios cognitivos.

Hipótese 1b: A exposição ao COVID-19 pode modificar e acelerar a relação entre a progressão da DRC e o declínio cognitivo.

Objetivo 2 (coorte de ressonância magnética): determinar a taxa de afinamento cortical, acúmulo de WMHs, infartos, alteração na integridade da WM e perfusão por níveis de eGFR em uma média de cinco anos. Hipótese 2: Afinamento cortical frontotemporal (atrofia), aumento de infartos corticais e volume de WMH, e especialmente diminuição da integridade da substância branca global irão progredir mais rapidamente com menor nível de eGFR.

Objetivo 2a (coorte de RM): Estimar as associações entre os fatores relacionados à DRC e as alterações estruturais e funcionais da RM em uma média de cinco anos. Hipótese 2a: A baixa hemoglobina e a alta albuminúria estarão associadas ao aumento do afinamento cortical e à diminuição da integridade da substância branca, e o alto nível de fósforo ao aumento de infartos.

Objetivo 3 (coorte de ressonância magnética): Medir a associação entre as alterações na ressonância magnética estrutural e funcional e o declínio cognitivo em uma média de cinco anos. Hipótese 3: Adelgaçamento cortical, aumento da WMH, infartos e piora da integridade da WM e estará associado ao declínio na cognição global e nos escores de domínio cognitivo.

Este estudo é inovador por: a) mapear as trajetórias longitudinais de imagem para trajetórias cognitivas longitudinais para medir o impacto da DRC nas alterações cerebrais, b) incluir toda a gama de DRC enriquecida com DRC avançada e c) aplicar uma abordagem multidisciplinar. Nosso trabalho é significativo porque informará a história natural do declínio cognitivo e patologia cerebral associada na DRC e seus contribuintes. Terá impacto 1) identificando pacientes com DRC com maior risco de IC para alertar os médicos e o momento de possíveis intervenções, 2) medindo o efeito do alto nível de fósforo e anemia no declínio cognitivo e alterações cerebrais e 3) caracterizando doenças vasculares e de Alzheimer alterações cerebrais da doença na DRC.

MÉTODOS População do estudo Aproximadamente 225 participantes restantes do BRINK CKD (eGFR < 60; média eGFR 34) usando a equação de creatinina CKD-EPI) e 100 pacientes sem DRC pareados por idade e raça com DRC nos estágios 3-5 (50 anos ou mais serão acompanhados pessoalmente, por telefone ou por registros médicos nos seguintes locais: Hennepin Healthcare clinics, HealthPartners clinics, University of Minnesota - Fairview Clinics e/ou Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Medidas de estudo

1. Uma entrevista de triagem será realizada por telefone para determinar a elegibilidade (usando os critérios listados abaixo) para continuar a participar do BRINK 2.0 ao agendar a primeira visita.
2. Todos os participantes do BRINK 2.0 continuarão a ser classificados como DRC (TFG < 60 ml/min/1,73m2) ou controles sem DRC (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) com base em sua classificação inicial em sua visita inicial.
3. Na primeira e nas três visitas presenciais anuais subsequentes, a entrevista do histórico médico e os questionários, os testes cognitivos e a avaliação da função física levarão aproximadamente 75 a 90 minutos.
4. Se o participante pontuar < 78 no 3MSE ou < 18 no MOCA, uma entrevista com o informante é acionada pessoalmente ou por telefone para avaliar o risco do participante de MCI ou demência. A entrevista com o informante será realizada com o instrumento Functional Assessment Questionnaire (FAQ). Se nenhum informante estiver disponível, conduza a avaliação baseada em desempenho da UPSA com o participante no mesmo horário da visita atual.
5. Uma entrevista telefônica estruturada será realizada em seis meses intermediários com breves questionários.
6. Se o participante faltou à sua última visita anual, o participante será agendado para uma visita presencial em seis meses ± dois meses a partir de sua última visita anual agendada com bateria cognitiva dois (das visitas anteriores de seis meses e usando o MOCA em vez de 3MS).
7. Se um participante não puder comparecer a uma visita anual presencial, o teste cognitivo telefônico TICS será realizado dentro de ± 2 meses, em vez da visita anual presencial agendada.
8. Caso o participante inicie qualquer modalidade de diálise ou seja submetido a transplante renal, uma consulta de acompanhamento será agendada o mais breve possível. O participante continuará a ser visto em intervalos de seis meses a partir da visita inicial pós-diálise. Para os pacientes em diálise ou transplante, nas visitas de acompanhamento de 6, 18 e 30 meses, uma pessoa identificada como informante do participante será entrevistada com o ADCS-IADL para avaliar o estado funcional e o estado de demência do participante.
9. Para o subconjunto de indivíduos sem diálise/transplante que receberam uma ressonância magnética de linha de base, uma ressonância magnética de acompanhamento de três anos e cinco anos será obtida se ainda estiver dentro da janela de três meses da respectiva visita anual anterior. Se um participante perdeu sua ressonância magnética de 3 anos e/ou 5 anos, ressonâncias magnéticas adicionais devem ser obtidas após a consulta do 4º, 6º, 7º ou 8º ano para obter um total de no máximo três ressonâncias magnéticas. As ressonâncias magnéticas de acompanhamento precisam ser concluídas com um intervalo de dois anos entre cada ressonância magnética.
10. Uma ressonância magnética também será obtida dentro de 90 dias após o início da diálise e, em seguida, em 1 ano e anualmente a partir de então para um máximo de 5 ressonâncias magnéticas após o início da diálise, cada uma com uma janela de 90 dias a partir de sua visita pessoal.
11. Medidas laboratoriais: painel renal (sódio, potássio, cloreto, dióxido de carbono, intervalo aniônico, albumina, cálcio, creatinina, fósforo, glicose, nitrogênio ureico no sangue, eGFR), hemoglobina, hemoglobina A1c, albumina na urina, relação microalbumina/creatinina na urina, creatinina , e o painel lipídico será coletado na linha de base e anualmente.
12. Laboratórios de pesquisa de biomarcadores: soro e plasma para cistatina C, IL-6 no soro, IL-6 na urina, receptor de TNFα-1, 8-isoprostano, hormônio da paratireoide, 25-OH vitamina D, produtos finais de glicação avançada, clusterina, dimetilarginina assimétrica (ADMA). foram obtidos na visita inicial do BRINK 1 e na visita anual de 3 anos ou, se perdidos, na próxima visita pessoal do BRINK 2. Se os laboratórios de pesquisa não puderem ser obtidos durante a primeira visita pessoal do BRINK 2.0, a amostra será coletada na próxima visita pessoal anual.