BRINK (BRAin In Kidney Disease) studie paměti 2.0 (BRINK)

Kognitivní porucha (CI) u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) před dialýzou je běžná a postihuje více než pět milionů starších lidí se středně těžkou až těžkou CKD (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace - eGFR < 45). Jak nižší eGFR, tak zvýšená albuminurie, marker systémové vaskulární endoteliální funkce, jsou spojeny se zvýšeným rizikem demence a strukturálními změnami MRI. Prevalence cévní mozkové příhody je čtyřikrát vyšší u pokročilého CKD než u non-CKD a zvyšuje se objem hyperintenzity bílé hmoty (WMH) a cerebrální atrofie. Přirozená historie, přispívající faktory a mozkové abnormality spojené s kognitivním poklesem u CKD jsou však špatně pochopeny. Kromě toho předchozí studie CI u CKD výzkumníci, jako je ADNI, primárně zahrnovali pacienty s mírným CKD a nižším rizikem CI, a jen málo z nich zahrnovalo longitudinální měření CI. Abychom zaplnili tyto mezery, náš multidisciplinární tým (geriatrie, neurologie, nefrologie, neuroimaging) zahájil longitudinální studii onemocnění BRain IN Kidney (BRINK). Vyšetřovatelé sestavili unikátní kohortu 433 pacientů s CKD (~20 % mírné až středně těžké; 35 % pokročilé; 45 % těžké; eGFR < 30), s průměrnou eGFR 34, a 141 kontrol bez CKD (eGFR ≥ 60). účastníci po dobu mediánu 2,5 roku a získali základní MRI mozku, sériové kognitivní testování a biomarkery v séru a moči. Naším primárním cílem je rozšířit BRINK a získat tří a pětileté MRI mozku pro charakterizaci kognitivního poklesu a Alzheimerovy choroby a mozkových změn MRI souvisejících s cerebrovaskulárními chorobami během pěti let. Vyšetřovatelé navrhují, že CKD a jeho mozkové následky představují model zrychleného cerebrovaskulárního onemocnění a stárnutí mozku s vysokou mírou hypertenze (> 90 %), cukrovky (50 %), zánětu a oxidačního stresu – všechny faktory, o nichž je známo, že přispívají k oběma vaskulární demence a Alzheimerova choroba pohánějící paralelní trajektorie mikrovaskulární endoteliální dysfunkce v ledvinách a mozku a sekundární neurodegenerace. Naše předběžná data ukazují, že na začátku měli ti s eGFR < 30 ve srovnání s eGFR ≥ 30 téměř dvakrát vyšší pravděpodobnost, že budou mít středně těžkou CI a nejvíce byla postižena opožděná paměť, jak je vidět u Alzheimerovy choroby. Na MRI mozku měli účastníci také více mrtvic, WMH a horší integritu bílé hmoty. Kromě toho výzkumníci zjistili, že běžné faktory související s CKD, jako je zvýšený sérový fosfor a nízký hemoglobin, byly spojeny s horší kognitivní funkcí a závažnějšími abnormalitami na MRI mozku. Naše průřezové nálezy MRI podporují cerebrovaskulární základ pro CI u CKD, akcelerovaný faktory souvisejícími s CKD, společně řídí neurodegenerativní změny, které mohou sloužit jako přibližný korelát CI u CKD. Na základě našich počátečních zjištění se vyšetřovatelé snaží rozšířit BRINK tak, aby definoval vztah mezi závažností CKD a zhoršujícími se změnami MRI a kognitivním poklesem a vztah mezi nimi. Kromě toho, jak se pandemie COVID v USA zrychlila se souvisejícími cerebrovaskulárními, kognitivními výsledky a výsledky CKD, vyšetřovatelé využijí toto období ke zkoumání účinků diagnózy COVID, symptomů a výsledků na kognitivní pokles a progresi CKD. Vyšetřovatelé budou měřit tyto asociace pomocí nového průzkumu COVID modelovaného podle COVID Symptom Tracker z Harvardu. Konkrétně vyšetřovatelé navrhují následující dlouhodobé cíle:

SPECIFICKÉ CÍLE (Poznámka: všechny modely budou upraveny pro časově proměnlivé a časově invariantní kovariáty) Cíl 1 (celková kohorta): Charakterizujte longitudinální změny v úrovni globálních kognitivních funkcí a kognitivních domén v průměru za pět let pomocí úrovně eGFR a prozkoumejte Expozice COVID-19 jako potenciální interakce.

Hypotéza 1: Osoby s eGFR < 30 budou mít větší riziko rozvoje středně těžké/závažné CI a poklesu skóre kognitivní domény.

Cíl 1a (pouze CKD): Odhadněte souvislosti mezi změnou faktorů souvisejících s CKD a změnou kognitivních funkcí u CKD v průměru za pět let. Hypotéza 1a: Zhoršení faktorů souvisejících s CKD bude významně spojeno s poklesem globální kognice a poklesem skóre kognitivní domény.

Hypotéza 1b: Expozice COVID-19 může změnit a urychlit vztah mezi progresí CKD a kognitivním poklesem.

Cíl 2 (Kohorta MRI): Určete rychlost kortikálního ztenčování, akumulace WMH, infarktů, změny integrity WM a perfuze podle hladin eGFR v průměru za pět let. Hypotéza 2: Frontotemporální kortikální ztenčení (atrofie), zvýšené kortikální infarkty a objem WMH a zejména snížená globální integrita bílé hmoty budou postupovat rychleji s nižší hladinou eGFR.

Cíl 2a (skupina MRI): Odhadněte souvislosti mezi faktory souvisejícími s CKD a strukturálními a funkčními změnami MRI v průměru za pět let. Hypotéza 2a: Nízký hemoglobin a vyšší albuminurie budou spojeny se zvýšeným ztenčením kůry a sníženou integritou bílé hmoty a vyšší fosfor se zvýšenými infarkty.

Cíl 3 (skupina MRI): Změřte souvislost mezi změnami ve strukturální a funkční MRI a kognitivním poklesem v průměru za pět let. Hypotéza 3: Kortikální ztenčení, zvýšená WMH, infarkty a zhoršení integrity WM a budou spojeny s poklesem skóre globální kognitivní a kognitivní domény.

Tato studie je inovativní tím, že: a) mapuje podélné trajektorie zobrazování na podélné kognitivní trajektorie za účelem měření dopadu CKD na změny mozku, b) zahrnuje celou škálu CKD obohacenou o pokročilé CKD a c) uplatňuje multidisciplinární přístup. Naše práce je významná, protože bude informovat o přirozené historii poklesu kognitivních funkcí a související patologii mozku u CKD a jejich přispěvatelích. Bude mít dopad 1) identifikací pacientů s CKD s největším rizikem CI, aby upozornili klinické lékaře, a načasováním potenciálních intervencí, 2) měřením účinku vysokého fosforu a anémie na kognitivní pokles a změny mozku a 3) charakterizací vaskulárních a Alzheimerových chorob. chorobné změny mozku u CKD.

METODY Populace studie Přibližně 225 zbývajících účastníků BRINK CKD (eGFR < 60; průměrná eGFR 34) s použitím rovnice CKD-EPI kreatininu) a 100 pacientů bez CKD s CKD ve stadiu 3-5 (ve věku 50 a více let) s odpovídajícím věkem a rasou osobně, telefonicky nebo prostřednictvím lékařských záznamů na následujících místech: kliniky Hennepin Healthcare, kliniky HealthPartners, University of Minnesota - Fairview Clinics a/nebo Minneapolis Veterans Affairs Medical Center (MVAMC).

Studijní opatření

1. Telefonicky bude proveden screeningový rozhovor za účelem určení způsobilosti (s použitím níže uvedených kritérií) pokračovat v účasti v BRINK 2.0 při plánování první návštěvy.
2. Všichni účastníci BRINK 2.0 budou i nadále klasifikováni jako CKD (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) nebo kontroly bez CKD (eGFR ≥ 60 ± 5 ml/min/1,73 m2) na základě jejich počáteční klasifikace při jejich základní návštěvě.
3. Při úvodní a třech následujících ročních prezenčních návštěvách zabere anamnézový rozhovor a dotazníky, kognitivní testování a posouzení fyzických funkcí přibližně 75–90 minut.
4. Pokud účastník dosáhne < 78 na 3MSE nebo < 18 na MOCA, zahájí se rozhovor s informátorem buď osobně, nebo telefonicky, aby se vyhodnotilo riziko účastníka MCI nebo demence. Rozhovor s informátorem bude veden pomocí nástroje Functional Assessment Questionnaire (FAQ). Pokud není k dispozici žádný informátor, proveďte s účastníkem hodnocení výkonu UPSA ve stejnou dobu jako aktuální návštěvu.
5. Po šesti měsících bude proveden strukturovaný telefonický rozhovor s krátkými dotazníky.
6. Pokud účastník zmeškal svou poslední roční návštěvu, bude mu naplánována osobní návštěva za šest měsíců ± dva měsíce od poslední plánované roční návštěvy s kognitivní baterií dvě (z předchozích šestiměsíčních návštěv a místo toho s použitím MOCA 3MS).
7. Pokud se účastník nemůže zúčastnit každoroční osobní návštěvy, bude kognitivní telefonický test TICS proveden během ± 2 měsíců namísto jeho plánované roční návštěvy tváří v tvář.
8. Pokud účastník zahájí jakoukoli dialýzu nebo podstoupí transplantaci ledviny, bude následná návštěva naplánována co nejdříve. Účastník pak bude nadále sledován v šestiměsíčních intervalech od první návštěvy po dialýze. U dialyzovaných nebo transplantovaných pacientů bude při následných návštěvách po 6, 18 a 30 měsících osoba identifikovaná jako informátor účastníka dotazována s ADCS-IADL, aby se posoudil funkční stav účastníka a stav demence.
9. Pro podskupinu nedialyzovaných/transplantovaných subjektů, kteří podstoupili základní MRI, bude získána tříletá a pětiletá následná MRI, pokud je stále v tříměsíčním období od předchozí příslušné roční návštěvy. Pokud účastník zmeškal svou 3letou a/nebo 5letou magnetickou rezonanci, měl by po návštěvě ve 4., 6., 7. nebo 8. roce získat další MRI, aby bylo možné získat celkem maximálně tři MRI. Následné MRI musí být dokončeny s dvouletým odstupem mezi každým MRI.
10. Magnetická rezonance bude také získána do 90 dnů po zahájení dialýzy a poté za 1 rok a poté každoročně po dobu maximálně 5 MRI po zahájení dialýzy, každá s 90denním oknem od osobní návštěvy.
11. Laboratorní měření: renální panel (sodík, draslík, chlorid, oxid uhličitý, aniontová mezera, albumin, vápník, kreatinin, fosfor, glukóza, dusík močoviny v krvi, eGFR), hemoglobin, hemoglobin A1c, močový albumin, poměr mikroalbumin/kreatinin v moči, kreatinin a lipidový panel bude shromažďován na začátku a každoročně.
12. Laboratoře výzkumných biomarkerů: sérum a plazma pro cystatin C, IL-6 v séru, IL-6 v moči, TNFα receptor-1, 8-isoprostan, parathormon, 25-OH vitamín D, koncové produkty pokročilé glykace, klusterin, asymetrický dimethylarginin (ADMA). byly získány při výchozí návštěvě BRINK 1 a při 3leté každoroční návštěvě, nebo pokud zmeškali, při další osobní návštěvě BRINK 2. Pokud se výzkumné laboratoře nepodaří získat během první osobní návštěvy BRINK 2.0, vzorek bude odebrán při další každoroční osobní návštěvě.