FCN-437c 联合氟维司群或来曲唑+戈舍瑞林的疗效、安全性和药代动力学研究

纳入标准：

• 只有满足以下所有标准的受试者才有资格被纳入研究：

  1. 诊断为ER+、HER2-的晚期乳腺癌患者； ER+ 定义为经组织学或细胞学证实的 ER+，免疫组织化学检测雌激素受体肿瘤细胞核染色阳性≥1%； HER2-定义为经组织学或细胞学证实的HER2-，ISH检测结果为阴性或IHC检测结果为0、1+或2+，如果IHC检测结果为2+，则ISH检测结果必须为阴性;

  2. 绝经状态和既往治疗标准，绝经定义见附录3：

     队列 1（FCN-437c 联合氟维司群）：晚期乳腺癌绝经后患者，不适合根治性手术切除或放疗，之前未接受过全身治疗，或在就诊期间影像学评估支持疾病进展一线内分泌治疗（包括抗雌激素或芳香化酶抑制剂）。

     队列2（FCN-437c联合来曲唑+戈舍瑞林）：绝经前晚期乳腺癌患者，不适合根治性手术切除或放疗，未接受全身治疗；注：如果在（neo）辅助内分泌治疗期间开始治疗后12个月内或在（neo）辅助内分泌治疗后12个月内发生复发或转移，则该（neo）辅助内分泌治疗将作为一线全身治疗。

  3. ECOG（东方合作肿瘤组）体能状态评分为 0 或 1；

  4. 根据RECIST 1.1，患者必须至少有一个可测量病灶（对于任何接受放疗或其他局部治疗的病灶，如果治疗完成后有影像学证据证明疾病进展，则可认为是可测量病灶）。

     注意：只有骨转移的患者如果不存在可测量的病灶，则必须至少有一处以溶骨性为主的骨病灶（对于没有可测量的病灶且只有一处溶骨性病灶的患者，如果先前对该病灶进行过放疗，则符合条件影像学证据支持放疗后该骨病变的疾病进展）。

  5. 预期寿命至少 12 周；

  6. 患者的骨髓和器官功能应足够：

     1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
     2. 血红蛋白≥90g/L（14天内未输红细胞）；
     3. 血小板≥75×109/L；
     4. 血清总胆红素≤1.5×ULN（正常上限），吉尔伯特综合征患者≤3.0×ULN；
     5. AST（谷草转氨酶）、ALT（丙氨酸转氨酶）≤2.5×ULN；对于肝转移患者，AST和ALT应≤5×ULN；
     6. 肌酐<1.5×ULN和肌酐清除率≥50mL/min（Ccr=（（140-年龄）×体重（kg））/（72×Scr（mg/dl））或Ccr=（（140-年龄）×身体重量(kg))/(0.818×Scr (umol/L)) 注：女性，结果按×0.85)计算。
  7. 愿意并有能力遵守计划的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序；
  8. 受试者应充分理解本研究并同意签署 ICF（知情同意书）。

排除标准：

• 符合下列条件之一的患者不得纳入本临床研究：

  1. 先前的治疗标准：

     1. 先前使用 CDK4/6 抑制剂治疗；
     2. 晚期乳腺癌的既往全身化疗；
     3. 研究药物给药开始前 4 周内既往接受过放疗、大手术、免疫治疗、单克隆抗体治疗和其他全身性抗肿瘤治疗；
     4. 队列 1：

     我。 (a) 以前接受过两线或多线内分泌治疗；如果在（新）辅助内分泌治疗期间开始治疗后12个月内或在（新）辅助内分泌治疗后12个月内发生复发或转移，则该（新）辅助内分泌治疗将作为一线全身治疗；二. 既往接受氟维司群一线内分泌治疗晚期乳腺癌； e) 队列 2： 既往接受过全身抗肿瘤治疗，包括晚期乳腺癌的内分泌治疗；注意：在开始或完成（新）辅助治疗后超过 12 个月后疾病进展的患者符合条件；在 14 天内接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂或在 28 天内接受 LHRH 类似物的患者符合条件。

  2. 因重要脏器转移或肿瘤负荷大不适合内分泌治疗的患者，如经研究者判断不适合内分泌治疗的患者：

     1. 有症状的内脏转移；
     2. 疾病进展迅速或内脏功能受损；
     3. 根据研究者的临床判断需要化疗的非内脏转移；
  3. 未能从先前抗肿瘤治疗的毒性作用中恢复（> NCI-CTCAE 5.0 版定义的 2 级）；
  4. 接受强效 CYP3A 抑制剂（安普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、福沙那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、维拉美韦、特拉匹米韦、伏立康唑等）或强CYP3A诱导剂（卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁等）首次给药前14天内；

  5. 符合下列条件之一的心功能和疾病：

     1. 筛选期间在研究地点进行的 12 导联心电图 (ECG) 测量，根据 QTcF 公式，QTcF > 470 ms；
     2. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导阻滞和二度房室传导阻滞；
     3. 任何延长QTc间期的危险因素，如低钾血症、遗传性长QT间期综合征、使用延长QTc间期的药物（主要包括Ia类、Ic类和III类抗心律失常药物；可能延长QTc间期的药物见https： //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en；例如氟哌啶醇、氟哌啶醇、氯喹、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、胺碘酮、多塞平、米安色林、美西律、氯雷他定等）。
     4. 纽约心脏协会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭；
  6. 吞咽困难、活动性消化系统疾病、胃肠道大手术、吸收不良综合征或其他可能影响 FCN-437c 吸收的病症（例如溃疡性病变、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、和小肠切除术）。
  7. 已知对研究药物来曲唑、氟维司群、戈舍瑞林或 FCN-437c 或任何赋形剂过敏；

  8. 不受控制的 CNS 转移，除非满足以下所有要求：

     1. 在研究治疗开始前放疗或手术后超过 4 周；
     2. CNS 转移瘤临床稳定，无症状，不需要激素或其他脱水疗法；
     3. 无脑膜转移；
  9. 活动性感染，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，HBV DNA≥1.00×103的患者 国际单位/毫升；丙型肝炎病毒抗体（Anti-HCV）阳性患者；感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；

  10. 仅适用于同类群组 2：

      我。孕妇或哺乳期妇女；二. 对于有生育能力的女性患者，在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 30 天内不同意使用有效的避孕方法，例如双屏障方法、避孕套和/或宫内节育器；

  11. 研究者认为可能影响对方案的依从性或患者签署 ICF 的具有临床意义的任何其他疾病或病症，例如无法控制的糖尿病、活动性或无法控制的感染；