Badanie skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki FCN-437c w połączeniu z fulwestrantem lub letrozolem + gosereliną

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  1. Pacjentki z zaawansowanym rakiem piersi rozpoznanym jako ER+, HER2-; ER+ definiuje się jako potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie ER+ z dodatnim barwieniem jądrowym komórek guza receptora estrogenowego ≥ 1% metodą immunohistochemiczną; HER2- definiuje się jako potwierdzony histologicznie lub cytologicznie HER2-, z ujemnym wynikiem testu ISH lub wynikiem testu IHC 0, 1+ lub 2+, a jeśli wynik testu IHC wynosi 2+, wynik testu ISH musi być ujemny ;

  2. Kryteria statusu menopauzalnego i wcześniejszego leczenia oraz definicja menopauzy w Załączniku 3:

     Kohorta 1 (FCN-437c w skojarzeniu z fulwestrantem): pacjentki po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, które nie kwalifikują się do radykalnej resekcji chirurgicznej lub radioterapii i które nie otrzymywały wcześniej leczenia ogólnoustrojowego lub u których progresja choroby została potwierdzona oceną obrazową podczas hormonoterapia pierwszego rzutu (w tym antyestrogeny lub inhibitory aromatazy).

     Kohorta 2 (FCN-437c w skojarzeniu z letrozolem + gosereliną): pacjentki przed menopauzą z zaawansowanym rakiem piersi, które nie kwalifikują się do radykalnej resekcji chirurgicznej lub radioterapii i nie otrzymały leczenia ogólnoustrojowego; Uwaga: jeśli w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w trakcie (neo)adiuwantowej terapii hormonalnej lub w ciągu 12 miesięcy po (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej wystąpi jakikolwiek nawrót lub przerzuty, taka (neo)adjuwantowa terapia hormonalna będzie stosowana jako jedna linia terapia systemowa.

  3. ocena stanu sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na poziomie 0 lub 1;

  4. Zgodnie z RECIST 1.1, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową (w przypadku każdej zmiany poddanej radioterapii lub innym leczeniu miejscowemu można ją uznać za zmianę mierzalną, jeśli po zakończeniu leczenia potwierdzono progresję choroby na podstawie dowodów radiograficznych).

     Uwaga: Pacjenci z przerzutami tylko do kości muszą mieć co najmniej jedną zmianę kostną, która jest przeważnie osteolityczna, jeśli nie ma mierzalnej zmiany (w przypadku pacjentów bez mierzalnej zmiany i tylko jednej zmiany osteolitycznej, jeśli wcześniej przeprowadzono radioterapię tej zmiany, kwalifikuje się ona, jeśli dowody radiologiczne potwierdzają progresję tej zmiany kostnej po radioterapii).

  5. Oczekiwana długość życia przez co najmniej 12 tygodni;

  6. Czynność szpiku kostnego i narządów pacjenta powinna być odpowiednia:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×109/l;
     2. Hemoglobina ≥ 90 g/l (bez transfuzji erytrocytów w ciągu 14 dni);
     3. płytki krwi ≥75×109/l;
     4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (górna granica normy) i ≤3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta;
     5. AST (aminotransferaza asparaginianowa), ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤2,5 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby zarówno AST, jak i ALT powinny być ≤5×GGN;
     6. Kreatynina < 1,5×GGN i klirens kreatyniny ≥50 ml/min (Ccr=((140-wiek) × masa ciała (kg))/(72×Scr (mg/dl)) lub Ccr=((140-wiek) × masa ciała waga (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Uwaga: W przypadku kobiet wyniki należy obliczyć przez × 0,85).
  7. Chęć i zdolność do przestrzegania planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych;
  8. Uczestnik powinien w pełni zrozumieć to badanie i wyrazić zgodę na podpisanie ICF (formularz świadomej zgody).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którykolwiek z poniższych warunków nie mogą być włączeni do tego badania klinicznego:

  1. Kryteria wcześniejszego leczenia:

     1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6;
     2. Wcześniejsza systemowa chemioterapia zaawansowanego raka piersi;
     3. uprzednia radioterapia, poważna operacja, immunoterapia, terapia przeciwciałami monoklonalnymi i inna systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku;
     4. Kohorta 1:

     I. (a) Wcześniej otrzymał dwie lub więcej linii terapii hormonalnej; Jeśli nawrót lub przerzuty wystąpią w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w trakcie (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej lub w ciągu 12 miesięcy po (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej, taka (neo)adjuwantowa terapia hormonalna będzie traktowana jako jedna linia leczenia systemowego; II. Wcześniej otrzymywał fulwestrant jako terapię hormonalną pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego raka piersi; e) Kohorta 2: Wcześniej leczona ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową, w tym terapią hormonalną zaawansowanego raka piersi; Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z progresją choroby po ponad 12 miesiącach od rozpoczęcia lub zakończenia (neo)adjuwantowej terapii; Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali tamoksyfen lub inhibitor aromatazy w ciągu 14 dni lub analog LHRH w ciągu 28 dni.

  2. Pacjenci niekwalifikujący się do terapii hormonalnej z powodu przerzutów do ważnych narządów lub z dużą masą guza, np. pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do terapii hormonalnej:

     1. objawowe przerzuty trzewne;
     2. szybki postęp choroby lub upośledzenie funkcji trzewnych;
     3. Przerzuty inne niż trzewne wymagające chemioterapii w oparciu o ocenę kliniczną badacza;
  3. Brak powrotu do zdrowia po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (> stopnia 2 zgodnie z definicją NCI-CTCAE wersja 5.0);
  4. Odbiór silne inhibitory CYP3A (amprenawir, atazanawir, boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, delawirdyna, diltiazem, erytromycyna, fosamprenawir, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, mibefradyl, mikonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, worykonazol itp.) lub silnych induktorów CYP3A (karbamazepina, felbamat, newirapina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna itp.) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki;

  5. Czynność serca i choroby, które spełniają jeden z następujących warunków:

     1. pomiary 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) w miejscu badania w okresie przesiewowym, z QTcF > 470 ms na podstawie wzoru QTcF;
     2. Zaburzenia rytmu o znaczeniu klinicznym, w tym między innymi całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa i blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia;
     3. Wszelkie czynniki ryzyka wydłużające odstęp QTc, takie jak hipokaliemia, dziedziczny zespół wydłużonego odstępu QT, stosowanie leków wydłużających odstęp QTc (głównie w tym leki antyarytmiczne klasy Ia, klasy Ic i klasy III; leki potencjalnie wydłużające odstęp QTc, patrz https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; np. haloperidol, droperidolum, chlorochina, chinidyna, prokainamid, dizopiramid, sotalol, amiodaron, doksepina, mianseryna, meksyletyna, loratadyna itp.).
     4. Zastoinowa niewydolność serca sklasyfikowana przez New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 3;
  6. Trudności w połykaniu lub z aktywnymi zaburzeniami trawienia, lub z dużymi operacjami przewodu pokarmowego, lub z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zaburzać wchłanianie FCN-437c (np. zmiany wrzodziejące, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, i resekcji jelita cienkiego).
  7. Znana nadwrażliwość na badane leki Letrozol, Fulwestrant, Goserelina lub FCN-437c lub którąkolwiek substancję pomocniczą;

  8. Niekontrolowane przerzuty do OUN, chyba że spełnione są wszystkie poniższe wymagania:

     1. Więcej niż 4 tygodnie po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym przed rozpoczęciem badanego leczenia;
     2. Przerzuty do OUN są stabilne klinicznie, bezobjawowe i nie wymagają terapii hormonalnej ani innej terapii odwadniającej;
     3. Brak przerzutów do opon mózgowych;
  9. Czynna infekcja, w tym pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HBV DNA ≥1,00×103 j.m./ml; pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (Anty-HCV); pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);

  10. Tylko dla Kohorty 2:

      I. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; II. pacjentek w wieku rozrodczym, które nie zgadzają się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak metody podwójnej bariery, prezerwatywy i/lub wkładki wewnątrzmaciczne, podczas leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;

  11. Wszelkie inne choroby lub stany o znaczeniu klinicznym, które zdaniem badaczy mogą wpływać na zgodność z protokołem lub podpis pacjentów ICF, takie jak niekontrolowana cukrzyca, aktywne lub niekontrolowane infekcje;