Studie van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van FCN-437c in combinatie met fulvestrant of letrozol+gosereline

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Patiënten met gevorderde borstkanker gediagnosticeerd als ER+, HER2-; ER+ wordt gedefinieerd als histologisch of cytologisch bevestigd ER+ met positieve nucleaire kleuring van oestrogeenreceptortumorcellen ≥ 1% door immunohistochemie; HER2- wordt gedefinieerd als histologisch of cytologisch bevestigde HER2-, met een negatief ISH-testresultaat of een IHC-testresultaat van 0, 1+ of 2+, en als het IHC-testresultaat 2+ is, moet het ISH-testresultaat negatief zijn ;

  2. Criteria van menopauzestatus en eerdere behandeling, en zie Bijlage 3 voor definitie van menopauze:

     Cohort 1 (FCN-437c in combinatie met Fulvestrant): postmenopauzale patiënten met borstkanker in een gevorderd stadium, die niet geschikt zijn voor curatieve chirurgische resectie of bestralingstherapie en die niet eerder systemische therapie hebben gekregen, of bij wie ziekteprogressie wordt ondersteund door beeldvormende evaluatie tijdens hun eerstelijns endocriene therapie (waaronder anti-oestrogeen- of aromataseremmers).

     Cohort 2 (FCN-437c in combinatie met letrozol + gosereline): premenopauzale patiënten met gevorderde borstkanker, die niet geschikt zijn voor curatieve chirurgische resectie of radiotherapie en die geen systemische therapie hebben gekregen; Let op: Indien er binnen 12 maanden na aanvang van de behandeling tijdens de (neo)adjuvante hormoontherapie of binnen 12 maanden na de (neo)adjuvante hormoontherapie een recidief of metastasen optreden, zal deze (neo)adjuvante hormoontherapie als één lijn systemische therapie.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatusscore op 0 of 1;

  4. Volgens RECIST 1.1 moeten patiënten ten minste één meetbare laesie hebben (voor elke laesie die radiotherapie of andere lokale behandelingen heeft ondergaan, kan deze als een meetbare laesie worden beschouwd als ziekteprogressie wordt bewezen door radiografisch bewijs na voltooiing van de behandeling).

     Opmerking: Patiënten met alleen botmetastasen moeten ten minste één botlaesie hebben die overwegend osteolytisch is als er geen meetbare laesie aanwezig is (voor patiënten zonder meetbare laesie en slechts één osteolytische laesie, als eerdere radiotherapie voor die laesie is uitgevoerd, komt deze in aanmerking als radiografisch bewijs ondersteunt ziekteprogressie van deze botlaesie na radiotherapie).

  5. Levensverwachting voor minimaal 12 weken;

  6. De beenmerg- en orgaanfunctie van de patiënt moet voldoende zijn:

     1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/L;
     2. Hemoglobine ≥ 90 g/L (zonder erytrocytentransfusie in 14 dagen);
     3. Bloedplaatjes ≥75×109/L;
     4. Serum totaal bilirubine ≤1,5×ULN (bovengrens normaal) en ≤3,0×ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert;
     5. AST (aspartaataminotransferase), ALT (alanineaminotransferase) ≤2,5×ULN; voor patiënten met levermetastasen dienen zowel ASAT als ALAT ≤5×ULN te zijn;
     6. Creatinine < 1,5×ULN en creatinineklaring ≥50 ml/min (Ccr=((leeftijd 140) × lichaamsgewicht (kg))/(72×Scr (mg/dl)) of Ccr=((leeftijd 140) × lichaam gewicht (kg))/(0.818×Scr (umol/L)) Opmerking: voor vrouwen moeten de resultaten worden berekend met × 0,85).
  7. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures;
  8. De proefpersoon moet dit onderzoek volledig begrijpen en akkoord gaan met het ondertekenen van het ICF (formulier voor geïnformeerde toestemming).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, mogen niet in deze klinische studie worden opgenomen:

  1. Criteria voorafgaande behandeling:

     1. Voorafgaande behandeling met een CDK4/6-remmer;
     2. Eerdere systemische chemotherapie voor gevorderde borstkanker;
     3. Eerdere radiotherapie, grote chirurgie, immunotherapie, therapie met monoklonale antilichamen en andere systemische antitumortherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
     4. Cohort 1:

     i. (a) eerder twee of meer lijnen van endocriene therapie hebben gekregen; Indien recidief of metastasen optreden binnen 12 maanden na aanvang van de behandeling tijdens de (neo)adjuvante hormoontherapie of binnen 12 maanden na de (neo)adjuvante hormoontherapie, wordt deze (neo)adjuvante hormoontherapie als één lijn systemische therapie ingenomen; ii. eerder Fulvestrant gekregen als eerstelijns endocriene therapie voor borstkanker in een gevorderd stadium; e) Cohort 2: i. Eerder behandeld met systemische antitumortherapie, waaronder endocriene therapie voor gevorderde borstkanker; Opmerking: patiënten met ziekteprogressie na meer dan 12 maanden na aanvang of voltooiing van de (neo)adjuvante therapie komen in aanmerking; Patiënten die binnen 14 dagen tamoxifen of een aromataseremmer kregen of binnen 28 dagen een LHRH-analoog kregen, komen in aanmerking.

  2. Patiënten die niet geschikt zijn voor endocriene therapie vanwege uitzaaiingen naar een belangrijk orgaan of met grote tumorbelastingen, bijv. patiënten die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor endocriene therapie:

     1. symptomatische viscerale metastasen;
     2. snelle ziekteprogressie of verminderde viscerale functies;
     3. Niet-viscerale metastasen waarvoor chemotherapie nodig is op basis van het klinisch oordeel van de onderzoeker;
  3. Niet herstellen van toxische effecten van eerdere antitumortherapie (> graad 2 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE versie 5.0);
  4. Ontvang sterke CYP3A-remmers (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromycine, conivaptan, delavirdine, diltiazem, erytromycine, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir, telaprevir , voriconazol, enz.) of sterke CYP3A-inductoren (carbamazepine, felbamaat, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifabutine, rifampicine, rifapentine, enz.) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis;

  5. Hartfunctie en ziekten die voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

     1. 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) metingen op de onderzoekslocatie tijdens de screeningperiode, met een QTcF > 470 ms op basis van de QTcF-formule;
     2. Aritmie met klinische betekenis, inclusief maar niet beperkt tot volledig linkerbundeltakblok en tweedegraads atrioventriculair blok;
     3. Alle risicofactoren die het QTc-interval verlengen, zoals hypokaliëmie, geërfd lang QT-syndroom, gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (voornamelijk met inbegrip van klasse Ia, klasse Ic en klasse III anti-aritmica; voor geneesmiddelen die mogelijk het QTc-interval verlengen, zie https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; bijv. haloperidol, droperidolum, chloroquine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, amiodaron, doxepin, mianserin, mexiletine, loratadine, enz.).
     4. Congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) classificatie ≥ klasse 3;
  6. Moeite met slikken, of met een actieve spijsverteringsstoornis, of met een grote gastro-intestinale operatie, of met malabsorptiesyndroom, of andere aandoeningen die de absorptie van FCN-437c kunnen belemmeren (bijv. ulceratieve laesies, oncontroleerbare misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, en dunnedarmresectie).
  7. Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen Letrozol, Fulvestrant, Goserelin, of voor FCN-437c of een van de hulpstoffen;

  8. Ongecontroleerde CZS-metastasen, tenzij aan alle volgende vereisten wordt voldaan:

     1. Meer dan 4 weken na bestraling of operatie voor aanvang van de studiebehandeling;
     2. CZS-metastasen zijn klinisch stabiel, asymptomatisch en vereisen geen hormonale of andere uitdrogingstherapie;
     3. Geen meningeale metastasen;
  9. Actieve infectie, waaronder patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en HBV DNA ≥1,00×103 IE/ml; patiënten met een positief antilichaam tegen het hepatitis C-virus (anti-HCV); patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv);

  10. Alleen voor Cohort 2:

      i. Zwangere of zogende vrouwen; ii. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die het niet eens zijn met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode, zoals dubbele barrièremethoden, condooms en/of spiraaltjes, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;

  11. Alle andere ziekten of aandoeningen met klinische betekenis waarvan onderzoekers denken dat ze de naleving van het protocol of de handtekening van de patiënt van ICF kunnen beïnvloeden, zoals oncontroleerbare diabetes, actieve of oncontroleerbare infecties;