Studio di efficacia, sicurezza e farmacocinetica di FCN-437c in combinazione con Fulvestrant o Letrozolo+Goserelin

Criterio di inclusione:

• I soggetti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  1. Pazienti con carcinoma mammario avanzato diagnosticato come ER+, HER2-; ER+ è definito come ER+ confermato istologicamente o citologicamente con colorazione nucleare positiva delle cellule tumorali del recettore degli estrogeni ≥ 1% mediante immunoistochimica; HER2- è definito come HER2- confermato istologicamente o citologicamente, con un risultato del test ISH negativo o un risultato del test IHC di 0, 1+ o 2+, e se il risultato del test IHC è 2+, il risultato del test ISH deve essere negativo ;

  2. Criteri dello stato menopausale e trattamento precedente, e vedere l'Appendice 3 per la definizione di menopausa:

     Coorte 1 (FCN-437c in combinazione con Fulvestrant): pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato, che non sono idonee per resezione chirurgica curativa o radioterapia e non hanno ricevuto in precedenza terapia sistemica, o hanno una progressione della malattia supportata dalla valutazione di imaging durante il loro terapia endocrina di prima linea (inclusi antiestrogeni o inibitori dell'aromatasi).

     Coorte 2 (FCN-437c in combinazione con Letrozolo + Goserelin): pazienti in pre-menopausa con carcinoma mammario avanzato, che non sono idonee per resezione chirurgica curativa o radioterapia e non hanno ricevuto terapia sistemica; Nota: se si verificano recidive o metastasi entro 12 mesi dall'inizio del trattamento durante la terapia endocrina (neo) adiuvante o entro 12 mesi dopo la terapia endocrina (neo) adiuvante, tale terapia endocrina (neo) adiuvante sarà considerata come una linea di terapia sistemica.

  3. Punteggio del performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1;

  4. Secondo RECIST 1.1, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile (per ogni lesione che ha ricevuto radioterapia o altri trattamenti locali, può essere considerata una lesione misurabile se la progressione della malattia è dimostrata dall'evidenza radiografica dopo il completamento del trattamento).

     Nota: i pazienti con solo metastasi ossee devono avere almeno una lesione ossea prevalentemente osteolitica se non è presente alcuna lesione misurabile (per i pazienti senza lesione misurabile e solo una lesione osteolitica, se è stata eseguita una precedente radioterapia su quella lesione, è ammissibile se l'evidenza radiografica supporta la progressione della malattia di questa lesione ossea dopo la radioterapia).

  5. Aspettativa di vita per almeno 12 settimane;

  6. La funzionalità del midollo osseo e degli organi del paziente deve essere adeguata:

     1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L;
     2. Emoglobina ≥ 90 g/L (senza trasfusione di eritrociti in 14 giorni);
     3. Piastrine ≥75×109/L;
     4. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN (limite superiore normale) e ≤3,0×ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert;
     5. AST (aspartato aminotransferasi), ALT (alanina aminotransferasi) ≤2,5×ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, sia AST che ALT devono essere ≤5×ULN;
     6. Creatinina < 1,5×ULN e clearance della creatinina ≥50 ml/min (Ccr=((140-età) × peso corporeo (kg))/(72×Scr (mg/dl)) o Ccr=((140-età) × corpo peso (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Nota: per le femmine, i risultati devono essere calcolati con × 0,85).
  7. Disponibilità e capacità di rispettare le visite pianificate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova;
  8. Il soggetto deve comprendere appieno questo studio e accettare di firmare l'ICF (modulo di consenso informato).

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni non devono essere inclusi in questo studio clinico:

  1. Criteri di trattamento precedente:

     1. Precedente trattamento con un inibitore CDK4/6;
     2. Precedente chemioterapia sistemica per carcinoma mammario avanzato;
     3. - Precedente radioterapia, chirurgia maggiore, immunoterapia, terapia con anticorpi monoclonali e altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
     4. Coorte 1:

     io. (a) Precedentemente ricevuto due o più linee di terapia endocrina; Se si verificano recidive o metastasi entro 12 mesi dall'inizio del trattamento durante la terapia endocrina (neo) adiuvante o entro 12 mesi dopo la terapia endocrina (neo) adiuvante, tale terapia endocrina (neo) adiuvante sarà considerata come una linea di terapia sistemica; ii. Precedentemente ricevuto Fulvestrant come terapia endocrina di prima linea per il carcinoma mammario avanzato; e) Coorte 2: i. Precedentemente trattato con terapia antitumorale sistemica inclusa la terapia endocrina per carcinoma mammario avanzato; Nota: sono ammissibili i pazienti con progressione della malattia dopo più di 12 mesi dall'inizio o dal completamento della terapia (neo)adiuvante; Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi entro 14 giorni o un analogo dell'LHRH entro 28 giorni.

  2. Pazienti non idonei alla terapia endocrina a causa di metastasi a qualsiasi organo importante o con grandi carichi tumorali, ad esempio pazienti giudicati dallo sperimentatore non idonei alla terapia endocrina:

     1. metastasi viscerali sintomatiche;
     2. rapida progressione della malattia o compromissione delle funzioni viscerali;
     3. Metastasi non viscerali che richiedono chemioterapia in base al giudizio clinico dello sperimentatore;
  3. Mancato recupero dagli effetti tossici della precedente terapia antitumorale (> grado 2 come definito da NCI-CTCAE versione 5.0);
  4. Assumere forti inibitori del CYP3A (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapatitromicina, , voriconazolo, ecc.) o forti induttori del CYP3A (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ecc.) entro 14 giorni prima della prima dose;

  5. Funzionalità cardiaca e malattie che soddisfano una delle seguenti condizioni:

     1. Misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni nel sito dello studio durante il periodo di screening, con un QTcF > 470 ms basato sulla formula QTcF;
     2. Aritmia con significato clinico, incluso ma non limitato a blocco completo di branca sinistra e blocco atrioventricolare di secondo grado;
     3. Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc, come ipokaliemia, sindrome ereditaria del QT lungo, uso di farmaci che prolungano l'intervallo QTc (inclusi principalmente farmaci antiaritmici di Classe Ia, Classe Ic e Classe III; per i farmaci che potenzialmente prolungano l'intervallo QTc, vedere https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; ad esempio, aloperidolo, droperidolo, clorochina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, amiodarone, doxepina, mianserina, mexiletina, loratadina, ecc.).
     4. Insufficienza cardiaca congestizia con classificazione New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 3;
  6. Difficoltà nella deglutizione, o con un disturbo digestivo attivo, o con chirurgia gastrointestinale maggiore, o con sindrome da malassorbimento, o altre condizioni che possono compromettere l'assorbimento di FCN-437c (ad esempio, lesioni ulcerative, nausea incontrollabile, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, e resezione dell'intestino tenue).
  7. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio Letrozole, Fulvestrant, Goserelin o FCN-437c o qualsiasi eccipiente;

  8. Metastasi incontrollate del SNC, a meno che non siano soddisfatti tutti i seguenti requisiti:

     1. Più di 4 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento in studio;
     2. Le metastasi del SNC sono clinicamente stabili, asintomatiche e non richiedono terapia ormonale o altra terapia di disidratazione;
     3. Nessuna metastasi meningea;
  9. Infezione attiva, compresi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e HBV DNA ≥1,00×103 UI/ml; pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (Anti-HCV); pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

  10. Solo per la coorte 2:

      io. Donne in gravidanza o in allattamento; ii. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come metodi a doppia barriera, preservativi e/o IUD, durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;

  11. Qualsiasi altra malattia o condizione con significato clinico che i ricercatori ritengono possa influenzare la conformità con il protocollo o la firma dei pazienti di ICF, come diabete incontrollabile, infezioni attive o incontrollabili;