Studie účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky FCN-437c v kombinaci s fulvestrantem nebo letrozolem+goserelinem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty mohou být zařazeny do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

  1. pacientky s pokročilým karcinomem prsu diagnostikovaným jako ER+, HER2-; ER+ je definován jako histologicky nebo cytologicky potvrzený ER+ s pozitivním jaderným barvením nádorových buněk estrogenového receptoru ≥ 1 % imunohistochemicky; HER2- je definován jako histologicky nebo cytologicky potvrzený HER2- s negativním výsledkem testu ISH nebo výsledkem testu IHC 0, 1+ nebo 2+, a pokud je výsledek testu IHC 2+, musí být výsledek testu ISH negativní ;

  2. Kritéria stavu menopauzy a předchozí léčby a definice menopauzy viz Příloha 3:

     kohorta 1 (FCN-437c v kombinaci s fulvestrantem): postmenopauzální pacientky s pokročilým karcinomem prsu, které nejsou vhodné pro kurativní chirurgickou resekci nebo radiační terapii a dosud nepodstoupily systémovou léčbu, nebo mají progresi onemocnění podpořenou zobrazovacím vyšetřením během jejich endokrinní terapie první linie (včetně antiestrogenů nebo inhibitorů aromatázy).

     kohorta 2 (FCN-437c v kombinaci s letrozolem + goserelinem): premenopauzální pacientky s pokročilým karcinomem prsu, které nejsou vhodné pro kurativní chirurgickou resekci nebo radiační terapii a nepodstoupily systémovou léčbu; Poznámka: Pokud se během (neo)adjuvantní endokrinní terapie nebo do 12 měsíců po (neo)adjuvantní endokrinní terapii objeví jakýkoli relaps nebo metastázy do 12 měsíců od zahájení léčby, bude taková (neo)adjuvantní endokrinní terapie brána jako jedna linie systémová terapie.

  3. skóre stavu výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na 0 nebo 1;

  4. Podle RECIST 1.1 musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi (u každé léze, která podstoupila radioterapii nebo jinou lokální léčbu, může být považována za měřitelnou, pokud je progrese onemocnění prokázána rentgenovým důkazem po dokončení léčby).

     Poznámka: Pacienti s pouze kostními metastázami musí mít alespoň jednu kostní lézi, která je převážně osteolytická, pokud není přítomna žádná měřitelná léze (u pacientů bez měřitelné léze a pouze s jednou osteolytickou lézí, pokud byla předtím provedena radioterapie této léze, je vhodná, pokud radiografický důkaz podporuje progresi onemocnění této kostní léze po radioterapii).

  5. Očekávaná délka života po dobu nejméně 12 týdnů;

  6. Kostní dřeň a funkce orgánů pacienta by měly být přiměřené:

     1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l;
     2. Hemoglobin ≥ 90 g/l (bez transfuze erytrocytů za 14 dní);
     3. krevní destičky ≥75×109/l;
     4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normální hodnoty) a ≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem;
     5. AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alaninaminotransferáza) ≤2,5×ULN; u pacientů s metastázami v játrech by AST i ALT měly být ≤5×ULN;
     6. Kreatinin < 1,5×ULN a clearance kreatininu ≥50 ml/min (Ccr=((140-věk) × tělesná hmotnost (kg))/(72×Scr (mg/dl)) nebo Ccr=((140-věk) × tělo hmotnost (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Poznámka: U žen by se výsledky měly vypočítat podle × 0,85).
  7. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy;
  8. Subjekt by měl plně porozumět této studii a souhlasit s podpisem ICF (formulář informovaného souhlasu).

Kritéria vyloučení:

• Do této klinické studie nebudou zahrnuti pacienti, kteří splňují kteroukoli z následujících podmínek:

  1. Kritéria předchozí léčby:

     1. předchozí léčba inhibitorem CDK4/6;
     2. Předchozí systémová chemoterapie pokročilého karcinomu prsu;
     3. předchozí radioterapie, velký chirurgický zákrok, imunoterapie, terapie monoklonálními protilátkami a jiná systémová protinádorová terapie během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léčiva;
     4. Kohorta 1:

     i. (a) dříve podstoupil dvě nebo více linií endokrinní terapie; Pokud dojde k relapsu nebo metastázám do 12 měsíců od zahájení léčby během (neo)adjuvantní endokrinní terapie nebo do 12 měsíců po (neo)adjuvantní endokrinní terapii, bude taková (neo)adjuvantní endokrinní terapie považována za jednu linii systémové terapie; ii. Dříve dostával Fulvestrant jako endokrinní terapii první linie u pokročilého karcinomu prsu; e) kohorta 2: i. dříve léčena systémovou protinádorovou terapií včetně endokrinní terapie pokročilého karcinomu prsu; Poznámka: Vhodné jsou pacientky s progresí onemocnění po více než 12 měsících od zahájení nebo dokončení (neo)adjuvantní terapie; Vhodné jsou pacientky, které dostaly tamoxifen nebo inhibitor aromatázy během 14 dnů nebo analog LHRH během 28 dnů.

  2. Pacienti nevhodní pro endokrinní terapii kvůli metastázám do jakéhokoli důležitého orgánu nebo s velkou nádorovou zátěží, např. pacienti, kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako nevhodní pro endokrinní terapii:

     1. symptomatické viscerální metastázy;
     2. rychlá progrese onemocnění nebo zhoršené viscerální funkce;
     3. neviscerální metastázy vyžadující chemoterapii na základě klinického úsudku zkoušejícího;
  3. Neschopnost zotavit se z toxických účinků předchozí protinádorové terapie (> stupeň 2, jak je definováno v NCI-CTCAE verze 5.0);
  4. Přijímejte silné inhibitory CYP3A (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klarithromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, mibefradil, mikonazol, nerapinamivirazol, tel. , vorikonazol atd.) nebo silné induktory CYP3A (karbamazepin, felbamát, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin atd.) během 14 dnů před první dávkou;

  5. Srdeční funkce a onemocnění, která splňují jednu z následujících podmínek:

     1. měření 12svodového elektrokardiogramu (EKG) v místě studie během období screeningu s QTcF > 470 ms na základě vzorce QTcF;
     2. Arytmie s klinickým významem, včetně, ale bez omezení, kompletní blokády levého raménka a atrioventrikulární blokády druhého stupně;
     3. Jakékoli rizikové faktory prodlužující QTc interval, jako je hypokalémie, dědičný syndrom dlouhého QT, užívání léků prodlužujících QTc interval (zejména včetně antiarytmik třídy Ia, třídy Ic a třídy III; léky potenciálně prodlužující QTc interval viz https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload? f=cql_en; např. haloperidol, droperidolum, chlorochin, chinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, amiodaron, doxepin, mianserin, mexiletin, loratadin atd.).
     4. Městnavé srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ třída 3;
  6. Potíže s polykáním nebo s aktivní poruchou trávení nebo s velkou GI operací nebo s malabsorpčním syndromem nebo jinými stavy, které mohou zhoršit absorpci FCN-437c (např. ulcerózní léze, nekontrolovatelná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, a resekce tenkého střeva).
  7. Známá přecitlivělost na studované léky Letrozol, Fulvestrant, Goserelin nebo na FCN-437c nebo na kteroukoli pomocnou látku;

  8. Nekontrolované metastázy do CNS, pokud nejsou splněny všechny následující požadavky:

     1. více než 4 týdny po radioterapii nebo chirurgickém zákroku před zahájením studijní léčby;
     2. Metastázy do CNS jsou klinicky stabilní, asymptomatické a nevyžadují hormonální ani jinou dehydratační terapii;
     3. Žádné meningeální metastázy;
  9. Aktivní infekce, včetně pacientů s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a HBV DNA ≥1,00×103 IU/ml; pacienti s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (Anti-HCV); pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV);

  10. Pouze pro kohortu 2:

      i. Těhotné nebo kojící ženy; ii. U pacientek ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním účinné antikoncepční metody, jako jsou metody dvojité bariéry, kondomy nebo nitroděložní tělíska, během léčby a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce studované léčby;

  11. Jakákoli jiná onemocnění nebo stavy s klinickým významem, o kterých se výzkumníci domnívají, že mohou ovlivnit soulad s protokolem nebo pacientovým podpisem ICF, jako je nekontrolovatelný diabetes, aktivní nebo nekontrolovatelné infekce;