Изучение эффективности, безопасности и фармакокинетики FCN-437c в комбинации с фулвестрантом или летрозолом+гозерелином

Критерии включения:

• Субъекты имеют право быть включенными в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям:

  1. Пациенты с распространенным раком молочной железы с диагнозом ER+, HER2-; ER+ определяется как гистологически или цитологически подтвержденный ER+ с положительным окрашиванием ядер опухолевых клеток рецептора эстрогена ≥ 1% с помощью иммуногистохимии; HER2- определяется как гистологически или цитологически подтвержденный HER2- с отрицательным результатом теста ISH или результатом теста IHC 0, 1+ или 2+, и если результат теста IHC равен 2+, результат теста ISH должен быть отрицательным. ;

  2. Критерии менопаузального статуса и предшествующее лечение, а определение менопаузы см. в Приложении 3:

     Когорта 1 (FCN-437c в комбинации с фулвестрантом): пациентки в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, которые не подходят для лечебной хирургической резекции или лучевой терапии и ранее не получали системную терапию, или у которых прогрессирование заболевания подтверждается визуализационными исследованиями во время их лечения. эндокринная терапия первой линии (включая антиэстрогены или ингибиторы ароматазы).

     Когорта 2 (FCN-437c в комбинации с летрозолом + гозерелином): пациентки в пременопаузе с распространенным раком молочной железы, которые не подходят для лечебной хирургической резекции или лучевой терапии и не получали системную терапию; Примечание. Если какой-либо рецидив или метастазы возникают в течение 12 месяцев от начала лечения во время (нео) адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после (нео) адъювантной эндокринной терапии, такая (нео) адъювантная эндокринная терапия будет рассматриваться как одна линия системная терапия.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) оценка состояния работоспособности 0 или 1;

  4. Согласно RECIST 1.1, у пациентов должно быть по крайней мере одно поддающееся измерению поражение (любое поражение, прошедшее лучевую терапию или другое местное лечение, может рассматриваться как поддающееся измерению поражение, если прогрессирование заболевания подтверждается рентгенологическими данными после завершения лечения).

     Примечание: пациенты только с костными метастазами должны иметь по крайней мере одно поражение костей, которое является преимущественно остеолитическим, если нет поддающихся измерению поражений (для пациентов без поддающихся измерению поражений и только с одним остеолитическим поражением, если до этого была проведена лучевая терапия этого поражения, она подходит, если рентгенологические данные подтверждают прогрессирование этого поражения костей после лучевой терапии).

  5. Продолжительность жизни не менее 12 недель;

  6. Функция костного мозга и органов больного должна быть адекватной:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л;
     2. Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания эритроцитов через 14 дней);
     3. Тромбоциты ≥75×109/л;
     4. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН (верхний предел нормы) и ≤3,0×ВГН для пациентов с синдромом Жильбера;
     5. АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤2,5×ВГН; для пациентов с метастазами в печень и АСТ, и АЛТ должны быть ≤5×ВГН;
     6. Креатинин < 1,5×ВГН и клиренс креатинина ≥50 мл/мин (Ccr=((140-возраст) × масса тела (кг))/(72×Scr (мг/дл)) или Ccr=((140-возраст) × тело вес (кг))/(0,818×Scr (мкмоль/л)) Примечание. Для женщин результаты следует рассчитывать с коэффициентом × 0,85).
  7. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры;
  8. Субъект должен полностью понять это исследование и согласиться подписать ICF (форма информированного согласия).

Критерий исключения:

• Пациенты, отвечающие любому из следующих условий, не должны быть включены в это клиническое исследование:

  1. Критерии предшествующего лечения:

     1. Предварительное лечение ингибитором CDK4/6;
     2. Предыдущая системная химиотерапия распространенного рака молочной железы;
     3. Предшествующая лучевая терапия, обширное хирургическое вмешательство, иммунотерапия, терапия моноклональными антителами и другая системная противоопухолевая терапия в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата;
     4. Группа 1:

     я. а) ранее получали две или более линий эндокринной терапии; Если рецидив или метастазы возникают в течение 12 месяцев от начала лечения во время (нео)адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после (нео)адъювантной эндокринной терапии, такая (нео)адъювантная эндокринная терапия будет проводиться в качестве одной линии системной терапии; II. Ранее получал фулвестрант в качестве эндокринной терапии первой линии при распространенном раке молочной железы; д) Когорта 2: i. Ранее лечился системной противоопухолевой терапией, включая эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы; Примечание. Пациенты с прогрессированием заболевания более чем через 12 месяцев после начала или завершения (нео) адъювантной терапии имеют право на участие; Пациенты, получавшие тамоксифен или ингибитор ароматазы в течение 14 дней или аналог LHRH в течение 28 дней, имеют право на участие.

  2. Пациенты, не подходящие для эндокринной терапии из-за метастазов в какой-либо важный орган или с большой опухолевой нагрузкой, например, пациенты, признанные исследователем непригодными для эндокринной терапии:

     1. симптоматические висцеральные метастазы;
     2. быстрое прогрессирование заболевания или нарушение висцеральных функций;
     3. Невисцеральные метастазы, требующие химиотерапии на основании клинической оценки исследователя;
  3. Неспособность восстановиться после токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии (> степень 2 по определению NCI-CTCAE версии 5.0);
  4. Прием сильных ингибиторов CYP3A (ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, тераверомилвир, саквинавир, , вориконазол и др.) или сильные индукторы CYP3A (карбамазепин, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин и др.) в течение 14 дней до первой дозы;

  5. Сердечная функция и заболевания, отвечающие одному из следующих условий:

     1. Измерения электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в исследовательском центре в течение периода скрининга с QTcF > 470 мс на основе формулы QTcF;
     2. Аритмия с клиническим значением, включая, помимо прочего, полную блокаду левой ножки пучка Гиса и атриовентрикулярную блокаду второй степени;
     3. Любые факторы риска, удлиняющие интервал QTc, такие как гипокалиемия, наследственный синдром удлиненного интервала QT, прием препаратов, удлиняющих интервал QTc (в основном, включая антиаритмические препараты класса Ia, класса Ic и класса III; о препаратах, потенциально удлиняющих интервал QTc, см. https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; например, галоперидол, дроперидол, хлорохин, хинидин, новокаинамид, дизопирамид, соталол, амиодарон, доксепин, миансерин, мексилетин, лоратадин и др.).
     4. Застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 3;
  6. Затрудненное глотание, активное расстройство пищеварения, обширное хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, синдром мальабсорбции или другие состояния, которые могут нарушать абсорбцию FCN-437c (например, язвенные поражения, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
  7. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам летрозолу, фулвестранту, гозерелину или к FCN-437c или любым вспомогательным веществам;

  8. Неконтролируемые метастазы в ЦНС, если не соблюдены все следующие требования:

     1. Более 4 недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала исследуемого лечения;
     2. Метастазы в ЦНС клинически стабильны, бессимптомны и не требуют гормональной или другой дегидратационной терапии;
     3. Нет менингеальных метастазов;
  9. Активная инфекция, включая пациентов с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) и ДНК ВГВ ≥1,00×103 МЕ/мл; пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (Anti-HCV); больные, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

  10. Только для когорты 2:

      я. Беременные или кормящие женщины; II. Для женщин-пациентов детородного возраста, отказывающихся от использования эффективных методов контрацепции, таких как методы двойного барьера, презервативы и/или ВМС, во время лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата;

  11. Любые другие заболевания или состояния, имеющие клиническое значение, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на соблюдение протокола или подпись пациентов в МКФ, например, неконтролируемый диабет, активные или неконтролируемые инфекции;