Undersøgelse af effektivitet, sikkerhed og farmakokinetik af FCN-437c i kombination med Fulvestrant eller Letrozol + Goserelin

Inklusionskriterier:

• Emner er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

  1. Patienter med fremskreden brystkræft diagnosticeret som ER+, HER2-; ER+ er defineret som histologisk eller cytologisk bekræftet ER+ med positiv nuklear farvning af østrogenreceptortumorceller ≥ 1 % ved immunhistokemi; HER2- er defineret som histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-, med et negativt ISH-testresultat eller et IHC-testresultat på 0, 1+ eller 2+, og hvis IHC-testresultatet er 2+, skal ISH-testresultatet være negativt ;

  2. Kriterier for menopausal status og forudgående behandling, og se bilag 3 for definition af overgangsalderen:

     Kohorte 1 (FCN-437c i kombination med Fulvestrant): postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft, som ikke er egnede til kurativ kirurgisk resektion eller strålebehandling og ikke tidligere har modtaget systemisk terapi, eller som har sygdomsprogression understøttet af billeddiagnostisk evaluering under deres første-linje endokrin behandling (inklusive anti-østrogen eller aromatasehæmmere).

     Kohorte 2 (FCN-437c i kombination med Letrozol + Goserelin): præmenopausale patienter med fremskreden brystkræft, som ikke er egnede til kurativ kirurgisk resektion eller strålebehandling og ikke har modtaget systemisk terapi; Bemærk: Hvis der opstår tilbagefald eller metastaser inden for 12 måneder fra behandlingsstart under den (neo) adjuverende endokrine terapi eller inden for 12 måneder efter den (neo) adjuverende endokrine terapi, vil en sådan (neo) adjuverende endokrin terapi blive taget som én linje af systemisk terapi.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatusscore på 0 eller 1;

  4. Ifølge RECIST 1.1 skal patienter have mindst én målbar læsion (for enhver læsion, der er modtaget strålebehandling eller andre lokale behandlinger, kan den betragtes som en målbar læsion, hvis sygdomsprogression er bevist med radiografisk bevis efter endt behandling).

     Bemærk: Patienter med kun knoglemetastaser skal have mindst én knoglelæsion, der overvejende er osteolytisk, hvis der ikke er nogen målbar læsion til stede (for patienter uden målbar læsion og kun én osteolytisk læsion, hvis forudgående strålebehandling af den læsion er udført, er det berettiget, hvis radiografiske beviser understøtter sygdomsprogression af denne knoglelæsion efter strålebehandling).

  5. Forventet levetid i mindst 12 uger;

  6. Patientens knoglemarv og organfunktion skal være tilstrækkelig:

     1. Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L;
     2. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (uden erytrocyttransfusion i 14 dage);
     3. Blodplader ≥75×109/L;
     4. Serum total bilirubin ≤1,5×ULN (øvre grænse normal) og ≤3,0×ULN for patienter med Gilberts syndrom;
     5. AST (aspartataminotransferase), ALT(alaninaminotransferase) ≤2,5×ULN; for patienter med levermetastaser bør både ASAT og ALAT være ≤5×ULN;
     6. Kreatinin < 1,5×ULN og kreatininclearance ≥50mL/min (Ccr=((140-alder) × kropsvægt (kg))/(72×Scr (mg/dl)) eller Ccr=((140-alder) × krop vægt (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Bemærk: For kvinder skal resultaterne beregnes med × 0,85).
  7. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer;
  8. Forsøgspersonen skal fuldt ud forstå denne undersøgelse og acceptere at underskrive ICF (formularen til informeret samtykke).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser, skal ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse:

  1. Kriterier for tidligere behandling:

     1. Forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer;
     2. Tidligere systemisk kemoterapi til fremskreden brystkræft;
     3. Forudgående strålebehandling, større operationer, immunterapi, monoklonalt antistofterapi og anden systemisk antitumorterapi inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet;
     4. Kohorte 1:

     jeg. (a) Tidligere modtaget to eller flere linjer med endokrin terapi; Hvis tilbagefald eller metastaser opstår inden for 12 måneder fra behandlingsstart under den (neo) adjuverende endokrine terapi eller inden for 12 måneder efter den (neo) adjuverende endokrine terapi, vil en sådan (neo) adjuverende endokrin terapi blive taget som én linje af systemisk terapi; ii. Har tidligere modtaget Fulvestrant som førstelinjebehandling af endokrin brystkræft; e) Kohorte 2: i. Tidligere behandlet med systemisk antitumorterapi inklusive endokrin terapi for fremskreden brystkræft; Bemærk: Patienter med sygdomsprogression efter mere end 12 måneder fra påbegyndelse eller afslutning af (neo) adjuverende terapi er kvalificerede; Patienter, der fik Tamoxifen eller en aromatasehæmmer inden for 14 dage eller en LHRH-analog inden for 28 dage, er kvalificerede.

  2. Patienter, der er uegnede til endokrin terapi på grund af metastaser til et vigtigt organ eller med store tumorbelastninger, f.eks. patienter, der af investigator vurderes at være uegnede til endokrin terapi:

     1. symptomatiske viscerale metastaser;
     2. hurtig sygdomsprogression eller svækkede viscerale funktioner;
     3. Ikke-viscerale metastaser, der kræver kemoterapi baseret på investigatorens kliniske vurdering;
  3. Manglende genopretning efter toksiske virkninger af tidligere antitumorbehandling (> grad 2 som defineret af NCI-CTCAE version 5.0);
  4. Modtag stærke CYP3A-hæmmere (amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconelina, tevirona, savirona, savirona, savirona, savironazol, posnelina, , voriconazol, etc.) eller stærke CYP3A-inducere (carbamazepin, felbamat, nevirapin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin osv.) inden for 14 dage før den første dosis;

  5. Hjertefunktion og sygdomme, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

     1. 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) målinger på undersøgelsesstedet i screeningsperioden med en QTcF > 470 ms baseret på QTcF-formlen;
     2. Arytmi med klinisk betydning, herunder, men ikke begrænset til, komplet venstre grenblok og andengrads atrioventrikulær blokering;
     3. Eventuelle risikofaktorer, der forlænger QTc-intervallet, såsom hypokaliæmi, nedarvet langt QT-syndrom, brug af lægemidler, der forlænger QTc-intervallet (hovedsageligt inklusive klasse Ia, Klasse Ic og Klasse III antiarytmika; for lægemidler, der potentielt forlænger QTc-intervallet, se https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload? f=cql_en; f.eks. haloperidol, droperidolum, chloroquin, quinidin, procainamid, disopyramid, sotalol, amiodaron, doxepin, mianserin, mexiletin, etc.).
     4. Hjertesvigt kongestiv med New York Heart Association (NYHA) klassifikation ≥ Klasse 3;
  6. Synkebesvær, eller med en aktiv fordøjelsessygdom, eller med større mave-tarm-operationer, eller med malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan hæmme absorptionen af ​​FCN-437c (f.eks. ulcerøse læsioner, ukontrollerbar kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, og tyndtarmsresektion).
  7. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne Letrozol, Fulvestrant, Goserelin eller over for FCN-437c eller andre hjælpestoffer;

  8. Ukontrollerede CNS-metastaser, medmindre alle følgende krav er opfyldt:

     1. Mere end 4 uger efter strålebehandling eller operation før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
     2. CNS-metastaser er klinisk stabile, asymptomatiske og kræver ikke hormonel eller anden dehydreringsterapi;
     3. Ingen meningeale metastaser;
  9. Aktiv infektion, herunder patienter med positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og HBV DNA ≥1,00×103 IU/ml; patienter med positivt hepatitis C-virus antistof (Anti-HCV); patienter inficeret med humant immundefektvirus (HIV);

  10. Kun for kohorte 2:

      jeg. Gravide eller ammende kvinder; ii. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der er uenige i at bruge en effektiv præventionsmetode, såsom dobbeltbarrieremetoder, kondomer og/eller spiral, under behandlingen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;

  11. Alle andre sygdomme eller tilstande med klinisk betydning, som efterforskerne mener kan påvirke overholdelse af protokollen eller patienternes underskrift af ICF, såsom ukontrollerbar diabetes, aktive eller ukontrollerbare infektioner;