Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von FCN-437c in Kombination mit Fulvestrant oder Letrozol+Goserelin

Einschlusskriterien:

• Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, diagnostiziert als ER+, HER2-; ER+ ist definiert als histologisch oder zytologisch bestätigtes ER+ mit positiver Kernfärbung von Östrogenrezeptor-Tumorzellen ≥ 1 % durch Immunhistochemie; HER2- ist definiert als histologisch oder zytologisch bestätigtes HER2- mit einem negativen ISH-Testergebnis oder einem IHC-Testergebnis von 0, 1+ oder 2+, und wenn das IHC-Testergebnis 2+ ist, muss das ISH-Testergebnis negativ sein ;

  2. Kriterien des Menopausestatus und vorheriger Behandlung, und siehe Anhang 3 für die Definition der Menopause:

     Kohorte 1 (FCN-437c in Kombination mit Fulvestrant): postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nicht für eine kurative chirurgische Resektion oder Strahlentherapie geeignet sind und zuvor keine systemische Therapie erhalten haben oder deren Krankheitsprogression durch bildgebende Beurteilung während ihrer Behandlung unterstützt wird endokrine Erstlinientherapie (einschließlich Antiöstrogen- oder Aromatasehemmer).

     Kohorte 2 (FCN-437c in Kombination mit Letrozol + Goserelin): prämenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nicht für eine kurative chirurgische Resektion oder Strahlentherapie geeignet sind und keine systemische Therapie erhalten haben; Hinweis: Wenn innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn während der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rückfall oder Metastasen auftreten, wird eine solche (neo)adjuvante endokrine Therapie als eine Behandlungslinie behandelt Systemische Therapie.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus-Score bei 0 oder 1;

  4. Gemäß RECIST 1.1 müssen Patienten mindestens eine messbare Läsion haben (für jede Läsion, die eine Strahlentherapie oder andere lokale Behandlungen erhalten hat, kann sie als messbare Läsion betrachtet werden, wenn das Fortschreiten der Krankheit nach Abschluss der Behandlung durch Röntgennachweis nachgewiesen wird).

     Hinweis: Patienten mit ausschließlich Knochenmetastasen müssen mindestens eine überwiegend osteolytische Knochenläsion aufweisen, wenn keine messbare Läsion vorliegt (bei Patienten ohne messbare Läsion und nur einer osteolytischen Läsion ist eine vorherige Strahlentherapie dieser Läsion zulässig, wenn röntgenologische Beweise unterstützen das Fortschreiten dieser Knochenläsion nach Strahlentherapie).

  5. Lebenserwartung für mindestens 12 Wochen;

  6. Die Knochenmark- und Organfunktion des Patienten sollte ausreichend sein:

     1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L;
     2. Hämoglobin ≥ 90 g/L (ohne Erythrozytentransfusion in 14 Tagen);
     3. Blutplättchen ≥75×109/l;
     4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (obere Normgrenze) und ≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom;
     5. AST (Aspartat-Aminotransferase), ALT (Alanin-Aminotransferase) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen sollten sowohl AST als auch ALT ≤5×ULN sein;
     6. Kreatinin < 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Ccr = ((140-Alter) × Körpergewicht (kg))/(72 × Scr (mg/dl)) oder Ccr = ((140-Alter) × Körper Gewicht (kg))/(0,818 × Scr (umol/L)) Hinweis: Für Frauen sollten die Ergebnisse mit × 0,85 berechnet werden).
  7. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten;
  8. Der Proband sollte diese Studie vollständig verstehen und sich bereit erklären, die ICF (Einverständniserklärung) zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, dürfen nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden:

  1. Vorbehandlungskriterien:

     1. Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor;
     2. Vorherige systemische Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs;
     3. Vorherige Strahlentherapie, größere Operation, Immuntherapie, monoklonale Antikörpertherapie und andere systemische Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments;
     4. Kohorte 1:

     ich. (a) zuvor zwei oder mehr Linien der endokrinen Therapie erhalten haben; Wenn innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn während der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie Rückfälle oder Metastasen auftreten, wird diese (neo)adjuvante endokrine Therapie als eine Linie der systemischen Therapie angewendet; ii. Zuvor Fulvestrant als endokrine Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten; e) Kohorte 2: i. Vorher mit systemischer Antitumortherapie behandelt, einschließlich endokriner Therapie für fortgeschrittenen Brustkrebs; Hinweis: Patienten mit Krankheitsprogression nach mehr als 12 Monaten nach Beginn oder Abschluss der (neo-)adjuvanten Therapie sind geeignet; Patienten, die Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer innerhalb von 14 Tagen oder ein LHRH-Analogon innerhalb von 28 Tagen erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.

  2. Patienten, die aufgrund von Metastasen in einem wichtigen Organ oder mit großen Tumorlasten für eine endokrine Therapie ungeeignet sind, z. B. Patienten, die vom Prüfarzt als ungeeignet für eine endokrine Therapie beurteilt werden:

     1. symptomatische viszerale Metastasen;
     2. schneller Krankheitsverlauf oder beeinträchtigte viszerale Funktionen;
     3. Nicht-viszerale Metastasen, die eine Chemotherapie erfordern, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes;
  3. Unfähigkeit, sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie zu erholen (> Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0);
  4. Erhalten Sie starke CYP3A-Hemmer (Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, ViraTelapquinavira , Voriconazol usw.) oder starke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;

  5. Herzfunktion und Erkrankungen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

     1. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Messungen am Studienzentrum während des Screening-Zeitraums mit einem QTcF > 470 ms basierend auf der QTcF-Formel;
     2. Arrhythmie mit klinischer Bedeutung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kompletten Linksschenkelblock und atrioventrikulären Block zweiten Grades;
     3. Jegliche Risikofaktoren, die das QTc-Intervall verlängern, wie z. B. Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern (hauptsächlich einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und Klasse III; für Arzneimittel, die das QTc-Intervall potenziell verlängern, siehe https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; z. B. Haloperidol, Droperidolum, Chloroquin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Amiodaron, Doxepin, Mianserin, Mexiletin, Loratadin usw.).
     4. Herzinsuffizienz kongestiv mit Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 3;
  6. Schluckbeschwerden oder mit einer aktiven Verdauungsstörung oder mit einer größeren Magen-Darm-Operation oder mit einem Malabsorptionssyndrom oder anderen Zuständen, die die Aufnahme von FCN-437c beeinträchtigen können (z. B. ulzerative Läsionen, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, und Dünndarmresektion).
  7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente Letrozol, Fulvestrant, Goserelin oder gegen FCN-437c oder einen Hilfsstoff;

  8. Unkontrollierte ZNS-Metastasen, sofern nicht alle der folgenden Anforderungen erfüllt sind:

     1. mehr als 4 Wochen nach Strahlentherapie oder Operation vor Beginn der Studienbehandlung;
     2. ZNS-Metastasen sind klinisch stabil, asymptomatisch und erfordern keine Hormon- oder andere Dehydratationstherapie;
     3. Keine meningealen Metastasen;
  9. Aktive Infektion, einschließlich Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA ≥1,00×103 IE/ml; Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV); Patienten, die mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind;

  10. Nur für Kohorte 2:

      ich. Schwangere oder stillende Frauen; ii. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode wie Doppelbarrieremethoden, Kondomen und/oder Spiralen widersprechen;

  11. Alle anderen Krankheiten oder Zustände mit klinischer Bedeutung, von denen die Prüfärzte glauben, dass sie die Einhaltung des Protokolls oder der ICF-Signatur des Patienten beeinträchtigen können, wie z. B. unkontrollierbarer Diabetes, aktive oder unkontrollierbare Infektionen;