Estudio de Eficacia, Seguridad y Farmacocinética de FCN-437c en Combinación con Fulvestrant o Letrozol+Goserelin

Criterios de inclusión:

• Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

  1. Pacientes con cáncer de mama avanzado diagnosticado como ER+, HER2-; ER+ se define como ER+ confirmado histológica o citológicamente con tinción nuclear positiva de células tumorales con receptor de estrógeno ≥ 1 % mediante inmunohistoquímica; HER2- se define como HER2- confirmado histológica o citológicamente, con un resultado negativo de la prueba ISH o un resultado de la prueba IHC de 0, 1+ o 2+, y si el resultado de la prueba IHC es 2+, el resultado de la prueba ISH debe ser negativo. ;

  2. Criterios de estado menopáusico y tratamiento previo, y consulte el Apéndice 3 para la definición de menopausia:

     Cohorte 1 (FCN-437c en combinación con Fulvestrant): pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, que no son aptas para la resección quirúrgica curativa o la radioterapia y que no han recibido previamente terapia sistémica, o tienen una progresión de la enfermedad respaldada por una evaluación por imágenes durante su terapia endocrina de primera línea (incluidos antiestrógenos o inhibidores de la aromatasa).

     Cohorte 2 (FCN-437c en combinación con Letrozol + Goserelin): pacientes premenopáusicas con cáncer de mama avanzado, que no son aptas para resección quirúrgica curativa o radioterapia y que no han recibido terapia sistémica; Nota: Si ocurre alguna recaída o metástasis dentro de los 12 meses desde el inicio del tratamiento durante la terapia endocrina (neo) adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia endocrina (neo) adyuvante, dicha terapia endocrina (neo) adyuvante se tomará como una línea de terapia sistémica.

  3. puntuación del estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1;

  4. Según RECIST 1.1, los pacientes deben tener al menos una lesión medible (para cualquier lesión que haya recibido radioterapia u otros tratamientos locales, se puede considerar como una lesión medible si la progresión de la enfermedad se demuestra mediante evidencia radiográfica después de completar el tratamiento).

     Nota: Los pacientes con solo metástasis óseas deben tener al menos una lesión ósea que sea predominantemente osteolítica si no hay una lesión medible (para pacientes sin lesión medible y solo una lesión osteolítica, si se realizó radioterapia previa a esa lesión, es elegible si la evidencia radiográfica apoya la progresión de la enfermedad de esta lesión ósea después de la radioterapia).

  5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas;

  6. La función de la médula ósea y los órganos del paciente debe ser adecuada:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L;
     2. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de eritrocitos en 14 días);
     3. Plaquetas ≥75×109/L;
     4. Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN (límite superior normal) y ≤3,0×LSN para pacientes con síndrome de Gilbert;
     5. AST (aspartato aminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa) ≤2,5 × LSN; para los pacientes con metástasis hepáticas, tanto la AST como la ALT deben ser ≤5×LSN;
     6. Creatinina < 1,5×LSN y aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (Ccr=((140-edad) × peso corporal (kg))/(72×Scr (mg/dl)) o Ccr=((140-edad) × cuerpo peso (kg))/(0.818×Scr (umol/L)) Nota: Para las mujeres, los resultados deben calcularse por × 0,85).
  7. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas planificadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba;
  8. El sujeto debe comprender completamente este estudio y aceptar firmar el ICF (formulario de consentimiento informado).

Criterio de exclusión:

• No se incluirán en este estudio clínico los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

  1. Criterios de tratamiento previo:

     1. Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6;
     2. Quimioterapia sistémica previa para el cáncer de mama avanzado;
     3. Radioterapia previa, cirugía mayor, inmunoterapia, terapia con anticuerpos monoclonales y otra terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio;
     4. Cohorte 1:

     i. (a) recibió previamente dos o más líneas de terapia endocrina; Si se produce una recaída o metástasis dentro de los 12 meses desde el inicio del tratamiento durante la terapia endocrina (neo)adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia endocrina (neo)adyuvante, dicha terapia endocrina (neo)adyuvante se tomará como una línea de terapia sistémica; ii. Previamente recibió Fulvestrant como terapia endocrina de primera línea para el cáncer de mama avanzado; e) Cohorte 2: i. Tratamiento previo con terapia antitumoral sistémica, incluida la terapia endocrina para el cáncer de mama avanzado; Nota: Los pacientes con progresión de la enfermedad después de más de 12 meses desde el inicio o finalización de la terapia (neo)adyuvante son elegibles; Los pacientes que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa dentro de los 14 días o un análogo de LHRH dentro de los 28 días son elegibles.

  2. Pacientes no aptos para la terapia endocrina debido a metástasis en cualquier órgano importante o con grandes cargas tumorales, p. ej., pacientes que el investigador juzga que no son aptos para la terapia endocrina:

     1. metástasis viscerales sintomáticas;
     2. progresión rápida de la enfermedad o deterioro de las funciones viscerales;
     3. Metástasis no viscerales que requieren quimioterapia según el juicio clínico del investigador;
  3. Falta de recuperación de los efectos tóxicos de la terapia antitumoral previa (> grado 2 según lo definido por NCI-CTCAE versión 5.0);
  4. Recibe inhibidores potentes de CYP3A (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo , voriconazol, etc.) o inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;

  5. Función cardiaca y enfermedades que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

     1. Mediciones de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en el sitio de estudio durante el período de selección, con un QTcF > 470 ms basado en la fórmula QTcF;
     2. Arritmia con importancia clínica, que incluye, entre otros, bloqueo completo de rama izquierda y bloqueo auriculoventricular de segundo grado;
     3. Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc, como la hipopotasemia, el síndrome de QT largo hereditario, el uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (principalmente, incluidos los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia, clase Ic y clase III; para conocer los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc, consulte https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en; por ejemplo, haloperidol, droperidolum, cloroquina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, amiodarona, doxepina, mianserina, mexiletina, loratadina, etc.).
     4. Insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 3;
  6. Dificultad para tragar, o con un trastorno digestivo activo, o con una cirugía GI mayor, o con síndrome de malabsorción, u otras condiciones que pueden afectar la absorción de FCN-437c (p. ej., lesiones ulcerativas, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, y resección del intestino delgado).
  7. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio Letrozol, Fulvestrant, Goserelin o FCN-437c o cualquier excipiente;

  8. Metástasis del SNC no controladas, a menos que se cumplan todos los requisitos siguientes:

     1. Más de 4 semanas después de la radioterapia o cirugía antes del inicio del tratamiento del estudio;
     2. Las metástasis del SNC son clínicamente estables, asintomáticas y no requieren tratamiento hormonal u otro tratamiento de deshidratación;
     3. Sin metástasis meníngeas;
  9. Infección activa, incluidos pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) y ADN del VHB ≥1,00 × 103 UI/ml; pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos (Anti-HCV); pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);

  10. Solo para la cohorte 2:

      i. Mujeres embarazadas o lactantes; ii. Para pacientes femeninas en edad fértil, que no estén de acuerdo con el uso de un método anticonceptivo eficaz, como métodos de doble barrera, condones o DIU, durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio;

  11. Cualquier otra enfermedad o condición con importancia clínica que los investigadores crean que puede afectar el cumplimiento del protocolo o la firma de ICF por parte de los pacientes, como diabetes incontrolable, infecciones activas o incontrolables;