Étude de l'efficacité, de l'innocuité et de la pharmacocinétique du FCN-437c en association avec le fulvestrant ou le létrozole + goséréline

Critère d'intégration:

• Les sujets ne peuvent être inclus dans l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

  1. Patientes atteintes d'un cancer du sein avancé diagnostiqué comme ER+, HER2- ; ER+ est défini comme ER+ confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une coloration nucléaire positive des cellules tumorales réceptrices aux œstrogènes ≥ 1 % par immunohistochimie ; HER2- est défini comme HER2- confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec un résultat de test ISH négatif ou un résultat de test IHC de 0, 1+ ou 2+, et si le résultat du test IHC est 2+, le résultat du test ISH doit être négatif ;

  2. Critères de statut ménopausique et traitement antérieur, et voir l'annexe 3 pour la définition de la ménopause :

     Cohorte 1 (FCN-437c en association avec Fulvestrant) : patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, qui ne sont pas adaptées à une résection chirurgicale curative ou à une radiothérapie et n'ont pas reçu de traitement systémique auparavant, ou dont la progression de la maladie est soutenue par une évaluation par imagerie au cours de leur traitement endocrinien de première ligne (y compris les anti-œstrogènes ou les inhibiteurs de l'aromatase).

     Cohorte 2 (FCN-437c en association avec Létrozole + Goséréline) : patientes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, qui ne sont pas adaptées à une résection chirurgicale curative ou à une radiothérapie et qui n'ont pas reçu de traitement systémique ; Remarque : Si une rechute ou des métastases surviennent dans les 12 mois suivant le début du traitement pendant l'hormonothérapie (néo) adjuvante ou dans les 12 mois après l'hormonothérapie (néo) adjuvante, cette hormonothérapie (néo) adjuvante sera prise comme une ligne de thérapie systémique.

  3. Score d'état de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à 0 ou 1 ;

  4. Selon RECIST 1.1, les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable (pour toute lésion ayant reçu une radiothérapie ou d'autres traitements locaux, elle peut être considérée comme une lésion mesurable si la progression de la maladie est prouvée par des preuves radiographiques après la fin du traitement).

     Remarque : Les patients présentant uniquement des métastases osseuses doivent avoir au moins une lésion osseuse à prédominance ostéolytique si aucune lésion mesurable n'est présente (pour les patients sans lésion mesurable et une seule lésion ostéolytique, si une radiothérapie préalable à cette lésion a été réalisée, elle est éligible si des preuves radiographiques soutiennent la progression de la maladie de cette lésion osseuse après radiothérapie).

  5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines;

  6. La fonction de la moelle osseuse et des organes du patient doit être adéquate :

     1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L ;
     2. Hémoglobine ≥ 90 g/L (sans transfusion d'érythrocytes en 14 jours) ;
     3. Plaquettes ≥75×109/L ;
     4. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (limite supérieure normale) et ≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ;
     5. AST (aspartate aminotransférase), ALT (alanine aminotransférase) ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 × LSN ;
     6. Créatinine < 1,5 × LSN et clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (Ccr=((140-âge) × poids corporel (kg))/(72×Scr (mg/dl)) ou Ccr=((140-âge) × corps poids (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Remarque : Pour les femmes, les résultats doivent être calculés par × 0,85).
  7. Volonté et capacité à se conformer aux visites planifiées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai ;
  8. Le sujet doit parfaitement comprendre cette étude et accepter de signer l'ICF (formulaire de consentement éclairé).

Critère d'exclusion:

• Les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes ne seront pas inclus dans cette étude clinique :

  1. Critères de traitement préalable :

     1. Traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6 ;
     2. Chimiothérapie systémique antérieure pour cancer du sein avancé ;
     3. Radiothérapie antérieure, chirurgie majeure, immunothérapie, thérapie par anticorps monoclonaux et autre thérapie antitumorale systémique dans les 4 semaines avant le début de l'administration du médicament à l'étude ;
     4. Cohorte 1 :

     je. (a) A déjà reçu deux ou plusieurs lignes de thérapie endocrinienne ; Si une rechute ou des métastases surviennent dans les 12 mois suivant le début du traitement pendant l'hormonothérapie (néo) adjuvante ou dans les 12 mois après l'hormonothérapie (néo) adjuvante, cette hormonothérapie (néo) adjuvante sera prise comme une seule ligne de traitement systémique ; ii. A déjà reçu du Fulvestrant comme hormonothérapie de première intention pour le cancer du sein avancé ; e) Cohorte 2 : i. Précédemment traité avec une thérapie anti-tumorale systémique, y compris une thérapie endocrinienne pour le cancer du sein avancé ; Remarque : les patients dont la maladie progresse plus de 12 mois après le début ou la fin du traitement (néo)adjuvant sont éligibles ; Les patients ayant reçu du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase dans les 14 jours ou un analogue de la LHRH dans les 28 jours sont éligibles.

  2. Patients inadmissibles à l'hormonothérapie en raison de métastases dans un organe important ou avec des charges tumorales importantes, par exemple, les patients jugés par l'investigateur comme inadaptés à l'hormonothérapie :

     1. métastases viscérales symptomatiques ;
     2. progression rapide de la maladie ou altération des fonctions viscérales ;
     3. Métastases non viscérales nécessitant une chimiothérapie selon le jugement clinique de l'investigateur ;
  3. Échec de récupération des effets toxiques d'un traitement antitumoral antérieur (> grade 2 tel que défini par NCI-CTCAE version 5.0);
  4. Recevoir des inhibiteurs puissants du CYP3A (amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, delavirdine, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil, miconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, ver, télalithromycine , voriconazole, etc.) ou des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine, etc.) dans les 14 jours précédant la première dose ;

  5. Fonction cardiaque et maladies qui répondent à l'une des conditions suivantes :

     1. Mesures d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations sur le site d'étude pendant la période de dépistage, avec un QTcF > 470 ms basé sur la formule QTcF ;
     2. Arythmie avec signification clinique, y compris, mais sans s'y limiter, un bloc de branche gauche complet et un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ;
     3. Tout facteur de risque allongeant l'intervalle QTc, tel que l'hypokaliémie, le syndrome du QT long héréditaire, l'utilisation de médicaments qui allongent l'intervalle QTc (y compris principalement les médicaments antiarythmiques de classe Ia, classe Ic et classe III ; pour les médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QTc, voir https : //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en ; par exemple, halopéridol, dropéridolum, chloroquine, quinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, amiodarone, doxépine, miansérine, mexilétine, loratadine, etc.).
     4. Insuffisance cardiaque congestive avec classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 3 ;
  6. Difficulté à avaler, ou avec un trouble digestif actif, ou avec une chirurgie gastro-intestinale majeure, ou avec un syndrome de malabsorption, ou d'autres conditions qui peuvent altérer l'absorption du FCN-437c (par exemple, lésions ulcéreuses, nausées incontrôlables, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, et résection de l'intestin grêle).
  7. Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude Letrozole, Fulvestrant, Goserelin, ou au FCN-437c ou à tout excipient ;

  8. Métastases du SNC non contrôlées, sauf si toutes les conditions suivantes sont remplies :

     1. Plus de 4 semaines après la radiothérapie ou la chirurgie avant le début du traitement à l'étude ;
     2. Les métastases du SNC sont cliniquement stables, asymptomatiques et ne nécessitent pas de thérapie hormonale ou autre déshydratation ;
     3. Pas de métastases méningées ;
  9. Infection active, y compris les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et un ADN du VHB ≥ 1,00 × 103 UI/ml ; les patients avec des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (Anti-HCV); les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);

  10. Pour la cohorte 2 uniquement :

      je. Femmes enceintes ou allaitantes; ii. Pour les patientes en âge de procréer, refusant d'utiliser une méthode contraceptive efficace, telle que les méthodes à double barrière, les préservatifs et/ou les DIU, pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ;

  11. Toute autre maladie ou condition ayant une signification clinique qui, selon les enquêteurs, peut affecter le respect du protocole ou la signature de l'ICF par les patients, comme le diabète incontrôlable, les infections actives ou incontrôlables ;