Estudo da Eficácia, Segurança e Farmacocinética do FCN-437c em Combinação com Fulvestranto ou Letrozol+Goserelina

Critério de inclusão:

• Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

  1. Pacientes com câncer de mama avançado diagnosticados como ER+, HER2-; ER+ é definido como ER+ histologicamente ou citologicamente confirmado com coloração nuclear positiva de células tumorais receptoras de estrogênio ≥ 1% por imuno-histoquímica; HER2- é definido como HER2- confirmado histologicamente ou citologicamente, com um resultado de teste ISH negativo ou um resultado de teste IHC de 0, 1+ ou 2+, e se o resultado do teste IHC for 2+, o resultado do teste ISH deve ser negativo ;

  2. Critérios de status de menopausa e tratamento anterior, e consulte o Apêndice 3 para definição de menopausa:

     Coorte 1 (FCN-437c em combinação com Fulvestrant): pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, que não são adequados para ressecção cirúrgica curativa ou radioterapia e não receberam terapia sistêmica anteriormente, ou têm progressão da doença apoiada por avaliação de imagem durante sua terapia endócrina de primeira linha (incluindo anti-estrogênio ou inibidores da aromatase).

     Coorte 2 (FCN-437c em combinação com Letrozol + Goserelina): pacientes na pré-menopausa com câncer de mama avançado, que não são adequadas para ressecção cirúrgica curativa ou radioterapia e não receberam terapia sistêmica; Nota: Se qualquer recidiva ou metástase ocorrer dentro de 12 meses a partir do início do tratamento durante a terapia endócrina (neo) adjuvante ou dentro de 12 meses após a terapia endócrina (neo) adjuvante, tal terapia endócrina (neo) adjuvante será tomada como uma linha de terapia sistêmica.

  3. Pontuação do status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) em 0 ou 1;

  4. De acordo com o RECIST 1.1, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável (para qualquer lesão que tenha recebido radioterapia ou outros tratamentos locais, pode ser considerada como uma lesão mensurável se a progressão da doença for comprovada por evidência radiográfica após o término do tratamento).

     Nota: Pacientes com apenas metástases ósseas devem ter pelo menos uma lesão óssea predominantemente osteolítica se nenhuma lesão mensurável estiver presente (para pacientes sem lesão mensurável e apenas uma lesão osteolítica, se radioterapia anterior a essa lesão foi realizada, é elegível se evidência radiográfica suporta a progressão da doença desta lesão óssea após a radioterapia).

  5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;

  6. A função da medula óssea e dos órgãos do paciente deve ser adequada:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L;
     2. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de hemácias em 14 dias);
     3. Plaquetas ≥75×109/L;
     4. Bilirrubina total sérica ≤1,5×LSN (limite superior normal) e ≤3,0×LSN para pacientes com síndrome de Gilbert;
     5. AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase) ≤2,5×ULN; para pacientes com metástase hepática, tanto AST quanto ALT devem ser ≤5×LSN;
     6. Creatinina < 1,5×LSN e depuração de creatinina ≥50mL/min (Ccr=((140-idade) × peso corporal (kg))/(72×Scr (mg/dl)) ou Ccr=((140-idade) × corpo peso (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Nota: Para mulheres, os resultados devem ser calculados por × 0,85).
  7. Vontade e capacidade de cumprir visitas planejadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do ensaio;
  8. O sujeito deve entender completamente este estudo e concordar em assinar o ICF (formulário de consentimento informado).

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer uma das seguintes condições não devem ser incluídos neste estudo clínico:

  1. Critérios de tratamento prévio:

     1. Tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6;
     2. Quimioterapia sistêmica prévia para câncer de mama avançado;
     3. Radioterapia prévia, cirurgia de grande porte, imunoterapia, terapia com anticorpo monoclonal e outra terapia antitumoral sistêmica dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo;
     4. Coorte 1:

     eu. (a) Recebeu anteriormente duas ou mais linhas de terapia endócrina; Se ocorrer recidiva ou metástases dentro de 12 meses a partir do início do tratamento durante a terapia endócrina (neo) adjuvante ou dentro de 12 meses após a terapia endócrina (neo) adjuvante, tal terapia endócrina (neo) adjuvante será considerada como uma linha de terapia sistêmica; ii. Anteriormente recebeu Fulvestrant como terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama avançado; e) Coorte 2: i. Anteriormente tratado com terapia antitumoral sistêmica, incluindo terapia endócrina para câncer de mama avançado; Nota: São elegíveis doentes com progressão da doença após mais de 12 meses desde o início ou conclusão da terapêutica (neo)adjuvante; Os pacientes que receberam tamoxifeno ou um inibidor de aromatase em 14 dias ou um análogo de LHRH em 28 dias são elegíveis.

  2. Pacientes inadequados para terapia endócrina devido a metástases em qualquer órgão importante ou com grandes cargas tumorais, por exemplo, pacientes julgados pelo investigador como inadequados para terapia endócrina:

     1. metástases viscerais sintomáticas;
     2. progressão rápida da doença ou funções viscerais prejudicadas;
     3. Metástases não viscerais que requerem quimioterapia com base no julgamento clínico do investigador;
  3. Falha na recuperação dos efeitos tóxicos da terapia antitumoral anterior (> grau 2 conforme definido pelo NCI-CTCAE versão 5.0);
  4. Receber fortes inibidores do CYP3A (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil , voriconazol, etc.) ou indutores fortes do CYP3A (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, etc.) até 14 dias antes da primeira dose;

  5. Função cardíaca e doenças que atendem a uma das seguintes condições:

     1. Medições de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações no local do estudo durante o período de triagem, com QTcF > 470 ms com base na fórmula QTcF;
     2. Arritmia com significado clínico, incluindo, entre outros, bloqueio completo do ramo esquerdo e bloqueio atrioventricular de segundo grau;
     3. Quaisquer fatores de risco que prolonguem o intervalo QTc, como hipocalemia, síndrome do QT longo hereditário, uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (principalmente incluindo medicamentos antiarrítmicos de Classe Ia, Classe Ic e Classe III; para medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc, consulte https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload? f=cql_en; por exemplo, haloperidol, droperidolum, cloroquina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, amiodarona, doxepina, mianserina, mexiletina, loratadina, etc.).
     4. Insuficiência cardíaca congestiva com classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 3;
  6. Dificuldade em engolir, ou com um distúrbio digestivo ativo, ou com grande cirurgia GI, ou com síndrome de má absorção, ou outras condições que possam prejudicar a absorção de FCN-437c (por exemplo, lesões ulcerativas, náuseas incontroláveis, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, e ressecção do intestino delgado).
  7. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo Letrozole, Fulvestrant, Goserelin ou FCN-437c ou quaisquer excipientes;

  8. Metástases não controladas do SNC, a menos que todos os requisitos a seguir sejam atendidos:

     1. Mais de 4 semanas após a radioterapia ou cirurgia antes do início do tratamento do estudo;
     2. As metástases do SNC são clinicamente estáveis, assintomáticas e não requerem terapia hormonal ou outra terapia de desidratação;
     3. Sem metástases meníngeas;
  9. Infecção ativa, incluindo pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) e HBV DNA ≥1,00×103 UI/ml; pacientes com anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (Anti-HCV); pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);

  10. Apenas para a Coorte 2:

      eu. Mulheres grávidas ou lactantes; ii. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, discordar do uso de um método contraceptivo eficaz, como métodos de dupla barreira, preservativos e/ou DIU, durante o tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo;

  11. Quaisquer outras doenças ou condições com significado clínico que os investigadores acreditem que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a assinatura do TCLE pelos pacientes, como diabetes incontrolável, infecções ativas ou incontroláveis;