Studie av effekt, sikkerhet og farmakokinetikk til FCN-437c i kombinasjon med fulvestrant eller letrozol+goserelin

Inklusjonskriterier:

• Emner er kvalifisert til å bli inkludert i studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

  1. Pasienter med avansert brystkreft diagnostisert som ER+, HER2-; ER+ er definert som histologisk eller cytologisk bekreftet ER+ med positiv nukleær farging av østrogenreseptortumorceller ≥ 1 % ved immunhistokjemi; HER2- er definert som histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-, med et negativt ISH-testresultat eller et IHC-testresultat på 0, 1+ eller 2+, og hvis IHC-testresultatet er 2+, må ISH-testresultatet være negativt ;

  2. Kriterier for menopausal status og tidligere behandling, og se vedlegg 3 for definisjon av menopause:

     Kohort 1 (FCN-437c i kombinasjon med Fulvestrant): postmenopausale pasienter med avansert brystkreft, som ikke er egnet for kurativ kirurgisk reseksjon eller strålebehandling og som ikke tidligere har fått systemisk terapi, eller som har sykdomsprogresjon støttet av bildeevaluering under deres førstelinje endokrin terapi (inkludert anti-østrogen eller aromatasehemmere).

     Kohort 2 (FCN-437c i kombinasjon med Letrozol + Goserelin): premenopausale pasienter med avansert brystkreft, som ikke er egnet for kurativ kirurgisk reseksjon eller strålebehandling og ikke har fått systemisk terapi; Merk: Hvis tilbakefall eller metastaser oppstår innen 12 måneder fra behandlingsstart under (neo) adjuvant endokrin terapi eller innen 12 måneder etter (neo) adjuvant endokrin terapi, vil slik (neo) adjuvant endokrin terapi tas som én linje med systemisk terapi.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) resultatstatusscore på 0 eller 1;

  4. I henhold til RECIST 1.1 må pasienter ha minst én målbar lesjon (for enhver lesjon som mottas strålebehandling eller annen lokal behandling, kan den betraktes som en målbar lesjon dersom sykdomsprogresjon er bevist med radiografisk bevis etter fullført behandling).

     Merk: Pasienter med bare benmetastaser må ha minst én benlesjon som hovedsakelig er osteolytisk hvis det ikke er noen målbar lesjon (for pasienter uten målbar lesjon og kun én osteolytisk lesjon, hvis tidligere strålebehandling av den lesjonen ble utført, er den kvalifisert hvis radiografisk bevis støtter sykdomsprogresjon av denne beinlesjonen etter strålebehandling).

  5. Forventet levealder i minst 12 uker;

  6. Pasientens benmargs- og organfunksjon skal være tilstrekkelig:

     1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×109/L;
     2. Hemoglobin ≥ 90 g/L (uten erytrocytttransfusjon på 14 dager);
     3. Blodplater ≥75×109/L;
     4. Serum totalt bilirubin ≤1,5×ULN (øvre grense normal), og ≤3,0×ULN for pasienter med Gilberts syndrom;
     5. AST (aspartataminotransferase), ALT(alaninaminotransferase) ≤2,5×ULN; for pasienter med levermetastaser bør både ASAT og ALAT være ≤5×ULN;
     6. Kreatinin < 1,5×ULN og kreatininclearance ≥50mL/min (Ccr=((140-alder) × kroppsvekt (kg))/(72×Scr (mg/dl)) eller Ccr=((140-alder) × kropp vekt (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Merk: For kvinner bør resultatene beregnes med × 0,85).
  7. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prøveprosedyrer;
  8. Forsøkspersonen bør forstå denne studien fullt ut og godta å signere ICF (skjemaet for informert samtykke).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende betingelser skal ikke inkluderes i denne kliniske studien:

  1. Kriterier for tidligere behandling:

     1. Tidligere behandling med en CDK4/6-hemmer;
     2. Tidligere systemisk kjemoterapi for avansert brystkreft;
     3. Tidligere strålebehandling, større kirurgi, immunterapi, monoklonalt antistoffbehandling og annen systemisk antitumorterapi innen 4 uker før initiering av studiemedikamentadministrasjon;
     4. Kohort 1:

     Jeg. (a) tidligere mottatt to eller flere linjer med endokrin terapi; Hvis tilbakefall eller metastaser oppstår innen 12 måneder fra behandlingsstart under (neo) adjuvant endokrin terapi eller innen 12 måneder etter (neo) adjuvant endokrin terapi, vil slik (neo) adjuvant endokrin terapi tas som én linje av systemisk terapi; ii. Tidligere mottatt Fulvestrant som førstelinje endokrin behandling for avansert brystkreft; e) Kohort 2: i. Tidligere behandlet med systemisk antitumorterapi inkludert endokrin terapi for avansert brystkreft; Merk: Pasienter med sykdomsprogresjon etter mer enn 12 måneder fra oppstart eller fullføring av (neo) adjuvant terapi er kvalifisert; Pasienter som fikk Tamoxifen eller en aromatasehemmer innen 14 dager eller en LHRH-analog innen 28 dager er kvalifisert.

  2. Pasienter som er uegnet for endokrin terapi på grunn av metastaser til et viktig organ eller med store tumorbelastninger, f.eks. pasienter som av etterforskeren vurderes å være uegnet for endokrin terapi:

     1. symptomatiske viscerale metastaser;
     2. rask sykdomsprogresjon eller nedsatt viscerale funksjoner;
     3. Ikke-viscerale metastaser som krever kjemoterapi basert på etterforskerens kliniske vurdering;
  3. Unnlatelse av å komme seg etter toksiske effekter av tidligere antitumorbehandling (> grad 2 som definert av NCI-CTCAE versjon 5.0);
  4. Mottak sterke CYP3A-hemmere (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klaritromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erytromycin, fosamprenavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, mibefradil, miconelona, ​​savirona, savirona, savirona, savirona, tevira, , vorikonazol, etc.) eller sterke CYP3A-induktorer (karbamazepin, felbamat, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, etc.) innen 14 dager før første dose;

  5. Hjertefunksjon og sykdommer som oppfyller en av følgende betingelser:

     1. 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) målinger på studiestedet i løpet av screeningsperioden, med en QTcF > 470 ms basert på QTcF-formelen;
     2. Arytmi med klinisk betydning, inkludert, men ikke begrenset til, komplett venstre grenblokk og andregrads atrioventrikulær blokkering;
     3. Eventuelle risikofaktorer som forlenger QTc-intervallet, slik som hypokalemi, arvelig lang QT-syndrom, bruk av legemidler som forlenger QTc-intervallet (hovedsakelig inkludert klasse Ia, Klasse Ic og Klasse III antiarytmika; for legemidler som potensielt forlenger QTc-intervallet, se https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload? f=cql_en; f.eks. haloperidol, droperidolum, klorokin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, amiodaron, doxepin, mianserin, mexiletin, etc.).
     4. Hjertesvikt kongestiv med New York Heart Association (NYHA) klassifisering ≥ Klasse 3;
  6. Vanskeligheter med å svelge, eller med en aktiv fordøyelsessykdom, eller med større GI-operasjoner, eller med malabsorpsjonssyndrom, eller andre tilstander som kan svekke absorpsjonen av FCN-437c (f.eks. ulcerøse lesjoner, ukontrollerbar kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, og tynntarmsreseksjon).
  7. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene Letrozol, Fulvestrant, Goserelin eller overfor FCN-437c eller andre hjelpestoffer;

  8. Ukontrollerte CNS-metastaser, med mindre alle følgende krav er oppfylt:

     1. Mer enn 4 uker etter strålebehandling eller operasjon før start av studiebehandlingen;
     2. CNS-metastaser er klinisk stabile, asymptomatiske og krever ikke hormonell eller annen dehydreringsterapi;
     3. Ingen meningeal metastaser;
  9. Aktiv infeksjon, inkludert pasienter med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg), og HBV DNA ≥1,00×103 IE/ml; pasienter med positivt hepatitt C-virus antistoff (Anti-HCV); pasienter infisert med humant immunsviktvirus (HIV);

  10. Kun for kohort 2:

      Jeg. Gravide eller ammende kvinner; ii. For kvinnelige pasienter i fertil alder, som er uenige i å bruke en effektiv prevensjonsmetode, slik som doble barrieremetoder, kondomer og/eller spiral, under behandlingen og i minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen;

  11. Eventuelle andre sykdommer eller tilstander med klinisk betydning som etterforskerne mener kan påvirke etterlevelsen av protokollen eller pasientens signatur av ICF, slik som ukontrollerbar diabetes, aktive eller ukontrollerbare infeksjoner;