Studie av effektivitet, säkerhet och farmakokinetik för FCN-437c i kombination med Fulvestrant eller Letrozol + Goserelin

Inklusionskriterier:

• Ämnen är berättigade att inkluderas i studien endast om de uppfyller alla följande kriterier:

  1. Patienter med avancerad bröstcancer diagnostiserade som ER+, HER2-; ER+ definieras som histologiskt eller cytologiskt bekräftad ER+ med positiv nukleär färgning av östrogenreceptortumörceller ≥ 1 % genom immunhistokemi; HER2- definieras som histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-, med ett negativt ISH-testresultat eller ett IHC-testresultat på 0, 1+ eller 2+, och om IHC-testresultatet är 2+ måste ISH-testresultatet vara negativt ;

  2. Kriterier för menopausal status och tidigare behandling, och se bilaga 3 för definition av klimakteriet:

     Kohort 1 (FCN-437c i kombination med Fulvestrant): postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer, som inte är lämpliga för kurativ kirurgisk resektion eller strålbehandling och som inte tidigare har fått systemisk behandling, eller som har sjukdomsprogression som stöds av bildutvärdering under sin första linjens endokrinbehandling (inklusive antiöstrogen- eller aromatashämmare).

     Kohort 2 (FCN-437c i kombination med Letrozol + Goserelin): pre-menopausala patienter med avancerad bröstcancer, som inte är lämpliga för kurativ kirurgisk resektion eller strålbehandling och inte har fått systemisk terapi; Obs: Om något återfall eller metastaser inträffar inom 12 månader från behandlingens start under den (neo) adjuvanta endokrina behandlingen eller inom 12 månader efter den (neo) adjuvanta endokrina behandlingen, kommer sådan (neo) adjuvant endokrin behandling att tas som en linje av systemisk terapi.

  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1;

  4. Enligt RECIST 1.1 måste patienter ha minst en mätbar lesion (för alla lesioner som fått strålbehandling eller andra lokala behandlingar kan den betraktas som en mätbar lesion om sjukdomsprogression bevisas med radiografiska bevis efter avslutad behandling).

     Obs: Patienter med endast benmetastaser måste ha minst en benskada som huvudsakligen är osteolytisk om det inte finns någon mätbar lesion (för patienter utan mätbar lesion och endast en osteolytisk lesion, om tidigare strålbehandling av den lesionen har utförts, är det kvalificerat om radiografiska bevis stöder sjukdomsprogression av denna benskada efter strålbehandling).

  5. förväntad livslängd i minst 12 veckor;

  6. Patientens benmärgs- och organfunktion bör vara tillräcklig:

     1. Absolut neutrofilantal ≥1,5×109/L;
     2. Hemoglobin ≥ 90 g/L (utan erytrocyttransfusion på 14 dagar);
     3. Blodplättar ≥75×109/L;
     4. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN (övre normalgräns) och ≤3,0×ULN för patienter med Gilberts syndrom;
     5. AST (aspartataminotransferas), ALT(alaninaminotransferas) ≤2,5×ULN; för patienter med levermetastaser bör både ASAT och ALAT vara ≤5×ULN;
     6. Kreatinin < 1,5×ULN och kreatininclearance ≥50mL/min (Ccr=((140-ålder) × kroppsvikt (kg))/(72×Scr (mg/dl)) eller Ccr=((140-ålder) × kropp vikt (kg))/(0,818×Scr (umol/L)) Obs: För kvinnor bör resultaten beräknas med × 0,85).
  7. Vilja och förmåga att följa planerade besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra prövningsprocedurer;
  8. Försökspersonen bör till fullo förstå denna studie och samtycka till att underteckna ICF (formulär för informerat samtycke).

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande villkor ska inte inkluderas i denna kliniska studie:

  1. Kriterier för tidigare behandling:

     1. Tidigare behandling med en CDK4/6-hämmare;
     2. Tidigare systemisk kemoterapi för avancerad bröstcancer;
     3. Tidigare strålbehandling, större operationer, immunterapi, monoklonal antikroppsterapi och annan systemisk antitumörterapi inom 4 veckor innan administrering av studieläkemedlet påbörjas;
     4. Kohort 1:

     i. (a) tidigare fått två eller flera linjer av endokrin terapi; Om återfall eller metastaser inträffar inom 12 månader från behandlingsstart under (neo) adjuvant endokrin terapi eller inom 12 månader efter (neo) adjuvant endokrin terapi, kommer sådan (neo) adjuvant endokrin terapi att tas som en linje av systemisk terapi; ii. Har tidigare fått Fulvestrant som förstahandsbehandling i endokrin behandling för avancerad bröstcancer; e) Kohort 2: i. Tidigare behandlad med systemisk antitumörterapi inklusive endokrin terapi för avancerad bröstcancer; Obs: Patienter med sjukdomsprogression efter mer än 12 månader från början eller avslutad (neo) adjuvant terapi är berättigade; Patienter som fick tamoxifen eller en aromatashämmare inom 14 dagar eller en LHRH-analog inom 28 dagar är berättigade.

  2. Patienter som är olämpliga för endokrin terapi på grund av metastaser till något viktigt organ eller med stor tumörbelastning, t.ex. patienter som av utredaren bedöms som olämpliga för endokrin terapi:

     1. symtomatiska viscerala metastaser;
     2. snabb sjukdomsprogression eller nedsatt viscerala funktioner;
     3. Icke-viscerala metastaser som kräver kemoterapi baserat på utredarens kliniska bedömning;
  3. Misslyckande med att återhämta sig från toxiska effekter av tidigare antitumörbehandling (> grad 2 enligt definition av NCI-CTCAE version 5.0);
  4. Får starka CYP3A-hämmare (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klaritromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erytromycin, fosamprenavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, mibefradil, miconelona, ​​savirona, tevira, tevirazole, posnelina, tevirazole, savirona, savirona, savira, , vorikonazol, etc.) eller starka CYP3A-inducerare (karbamazepin, felbamat, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, etc.) inom 14 dagar före den första dosen;

  5. Hjärtfunktion och sjukdomar som uppfyller något av följande villkor:

     1. 12-avledningselektrokardiogram (EKG) mätningar på studieplatsen under screeningsperioden, med en QTcF > 470 ms baserat på QTcF-formeln;
     2. Arytmi med klinisk betydelse, inklusive men inte begränsat till fullständigt vänster grenblock och andra gradens atrioventrikulärt block;
     3. Eventuella riskfaktorer som förlänger QTc-intervallet, såsom hypokalemi, ärftligt långt QT-syndrom, användning av läkemedel som förlänger QTc-intervallet (främst inklusive klass Ia, Klass Ic och Klass III antiarytmika; för läkemedel som potentiellt förlänger QTc-intervallet, se https: //crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload? f=cql_en; t.ex. haloperidol, droperidolum, klorokin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, amiodaron, doxepin, mianserin, mexiletin, etc.).
     4. Hjärtsvikt kongestiv med New York Heart Association (NYHA) klassificering ≥ Klass 3;
  6. Svårighet att svälja, eller med en aktiv matsmältningsstörning, eller med större GI-operationer, eller med malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som kan försämra absorptionen av FCN-437c (t.ex. ulcerösa lesioner, okontrollerbart illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, och tunntarmsresektion).
  7. Känd överkänslighet mot studieläkemedlen Letrozol, Fulvestrant, Goserelin eller mot FCN-437c eller något hjälpämne;

  8. Okontrollerade CNS-metastaser, om inte alla följande krav är uppfyllda:

     1. Mer än 4 veckor efter strålbehandling eller operation innan studiebehandlingen påbörjas;
     2. CNS-metastaser är kliniskt stabila, asymtomatiska och kräver inte hormonell eller annan dehydreringsterapi;
     3. Inga meningeala metastaser;
  9. Aktiv infektion, inklusive patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och HBV-DNA ≥1,00×103 IU/ml; patienter med positiv hepatit C-virusantikropp (Anti-HCV); patienter infekterade med humant immunbristvirus (HIV);

  10. Endast för kohort 2:

      i. Gravida eller ammande kvinnor; ii. För kvinnliga patienter i fertil ålder, som inte går med på att använda en effektiv preventivmetod, såsom dubbelbarriärmetoder, kondomer och/eller spiral, under behandlingen och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;

  11. Alla andra sjukdomar eller tillstånd med klinisk betydelse som utredarna tror kan påverka efterlevnaden av protokollet eller patienternas signatur av ICF, såsom okontrollerbar diabetes, aktiva eller okontrollerbara infektioner;