复发或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线卡博替尼和 Atezolizumab

纳入标准：

• 1.经组织学证实的食管鳞状细胞癌。
• 2.复发性或转移性食管鳞癌一线含铂化疗进展，或局部食管鳞癌新辅助、根治性或辅助化（放）疗后6个月内进展。
• 3.根据 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 4.根据与任何先前治疗相关的毒性，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 恢复到基线或≤ 1 级，除非 AE 在临床上不显着和/或经研究者确定支持治疗稳定.
• 5.年龄二十岁或以上
• 6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 7. 如果受试者有活动性 HBV 感染（由 HBsAg 阳性定义），则受试者正在按照当地护理标准接受抗病毒治疗；受试者的 HBV DNA 必须 < 500 IU/mL。感染 HBV 的患者需要在整个治疗期间继续抗病毒治疗，直至停止试验治疗后至少 3 个月。
• 8.足够的器官和骨髓功能，基于在治疗前 14 天内满足以下所有实验室标准：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL，在筛选实验室样本采集前 2 周内没有粒细胞集落刺激因子支持。
• 白细胞 (WBC) 计数 ≥ 2500/µL。
• 血小板 ≥ 100,000/µL 在筛选实验室样本采集前 2 周内未输血。
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 在筛查实验室样本采集前 2 周内未输血。
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、AST 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)。
• 总胆红素≤ 1.5 mg/dL。
• 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。
• 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min（≥ 0.67 mL/sec）：

男性：（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）女性：[（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）] × 0.85

• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时蛋白 ≤ 1 g。
• 9.能够理解并遵守协议要求，并且必须在任何筛查评估之前签署知情同意书，但在筛查窗口内作为护理标准执行的程序除外。
• 10. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意使用高效的避孕方法，如果在生育过程中始终如一地正确使用（见附录 G），单独或联合使用的避孕失败率低于 1%研究和最后一剂研究治疗后 5 个月。 建议使用其他避孕方法，例如屏障方法（如避孕套）。
• 11.有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 1.以前接受过 PD-1/PD-L1 阻断剂或任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）治疗
• 2.在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
• 3.单个部位的先前放疗方案超过 70 Gy，包括 ESCC 或其他转移部位：
• 对于治疗 ESCC 的放疗：

如果放疗与化疗相结合，则放疗结束与登记之间必须至少间隔 4 个月。 如果单独进行放射治疗，则放射治疗结束和登记之间必须至少间隔 8 周。

• 对于治疗转移部位的放疗：

之前的辐射和注册之间必须至少间隔 3 周。

• 所有治疗区域都应完全愈合，放疗不会导致瘘管形成的后遗症。 放疗未治愈或有后遗症，容易形成瘘管。
• 4. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。

• 5.与口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗，以下允许的抗凝剂除外：

  1. 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）。
  2. 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  3. 允许在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 6 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起有临床意义的出血并发症.
• 6. 治疗前 30 天内接种减毒活疫苗。
• 7.任何因对CT和MRI造影剂过敏或其他禁忌症而无法通过计算机断层扫描（CT）进行评估的受试者。
• 8.受试者患有不受控制的、严重的并发或近期（在治疗前的最后 3 个月内[除非下文另有说明]）的疾病，包括但不限于以下情况：

• 心血管疾病：

  a.纽约心脏协会定义的充血性心力衰竭（CHF）III级或IV级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。

  b. 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗。

  c.治疗前6个月内中风（包括短暂性脑缺血发作[TIA]）、心肌梗塞（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（如DVT、肺栓塞）。

• 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

  1. 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
  2. 治疗前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 治疗前必须确认腹内脓肿完全愈合。
  3. 任何需要输血或住院治疗前至少 6 个月的胃肠道出血事件。
• 治疗前 3 个月内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
• 空洞性肺部病变或已知的支气管内浸润。
• 病变侵犯主要血管，包括但不限于：下腔静脉、肺动脉或主动脉。

• 其他有临床意义的疾病，例如：

  a.自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参阅附录 C）。 具有以下条件的受试者有资格参加研究： i. 自身免疫相关甲状腺功能减退症和甲状腺替代激素的病史 ii。 受控的 1 型糖尿病和胰岛素治疗 iii。 需要间歇使用支气管扩张剂的哮喘 iv。 湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或具有皮肤病学表现的白斑病，前提是满足以下所有条件：

• 皮疹覆盖 < 10% 的体表面积
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
• 在过去 12 个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性加重 b。 任何需要在治疗前 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。

注意：允许吸入、鼻内、关节内和局部使用皮质类固醇和盐皮质激素。

允许暂时使用全身性皮质类固醇治疗过敏性疾病，例如造影剂过敏。

C。需要全身治疗的活动性感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或获得性免疫缺陷综合征 d． (AIDS) 相关疾病，或因结核感染而导致的已知结核阳性检测。 通过抗病毒治疗控制活动性乙型肝炎病毒感染的受试者符合条件（参见纳入标准 7）。 患有活动性、不受控制的丙型肝炎病毒感染的受试者符合条件，前提是肝功能符合资格标准，并且正在按照当地机构的做法接受疾病管理（注意：允许针对 HCV 进行抗病毒治疗）。

e.特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据 f. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。 g.吸收不良综合征。 h.游离甲状腺素（FT4）超出实验室正常参考范围。 具有 FT4 异常的无症状受试者可能符合条件。

我。血液透析或腹膜透析的要求。 j. 实体器官移植史，包括同种异体干细胞移植。

• 9.治疗前8周内进行过大手术（如胃肠道手术、脑转移灶切除或活检）。 治疗前 10 天内进行过小手术。 受试者在治疗前必须有大手术或小手术的伤口完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 10.治疗前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。

注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值确定资格

• 11.精神疾病史可能会影响遵守协议要求或给予知情同意的能力。
• 12.怀孕或哺乳期女性。
• 13.无法吞服药片。
• 14.先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或过敏或对单克隆抗体有严重过敏史。
• 15.治疗时患有任何其他活动性恶性肿瘤或在治疗前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤需要积极治疗，浅表性皮肤癌除外。