Kabozantinib a atezolizumab druhé linie u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem jícnu

Kritéria pro zařazení:

• 1.Histologicky prokázaný spinocelulární karcinom jícnu.
• 2. Progrese od první linie chemoterapie na bázi platiny pro rekurentní nebo metastatický ESCC nebo progrese do 6 měsíců po neoadjuvantní, definitivní nebo adjuvantní chemo(radio)terapii pro lokoregionální ESCC.
• 3. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• 4. Zotavení na výchozí stav nebo ≤ stupeň 1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě, jak určí zkoušející .
• 5.Věk dvacet let nebo starší
• 6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
• 7. Subjekt dostává antivirovou terapii podle místní standardní péče, pokud má subjekt aktivní infekci HBV (definovanou HBsAg pozitivní); pacient musí mít HBV DNA < 500 IU/ml. U pacientů s infekcí HBV se vyžaduje, aby pokračovali v antivirové léčbě po celou dobu léčby a alespoň 3 měsíce po ukončení léčby ve zkušebním období.
• 8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před léčbou:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorního vzorku.
• Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2500/µl.
• Krevní destičky ≥ 100 000/µl bez transfuze během 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorních vzorků.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorních vzorků.
• Alaninaminotransferáza (ALT), AST a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN).
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72) Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein za 24 hodin ≤ 1 g.
• 9.Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu před jakýmkoli screeningovým hodnocením s výjimkou postupů prováděných jako standardní péče v rámci screeningového okna.
• 10. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně (viz Příloha G) v průběhu léčby. studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Doporučuje se další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom).
• 11. Subjekty ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

Kritéria vyloučení:

• 1. Dříve léčený blokádou PD-1/PD-L1 nebo jakýmkoli typem inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy)
• 2. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• 3. Předchozí režim radioterapie přesahující 70 Gy pro jedno místo, včetně ESCC nebo jiných metastatických míst:
• Pro radioterapii k léčbě ESCC:

Pokud je ozařování kombinováno s chemoterapií, musí mezi ukončením radioterapie a registrací uplynout minimálně 4 měsíce. Pokud je ozařování podáváno samostatně, musí mezi ukončením radioterapie a registrací uplynout minimálně 8 týdnů.

• Pro radioterapii k léčbě metastatického ložiska:

Mezi předchozím ozářením a registrací musí uplynout minimálně 3 týdny.

• Všechny ošetřované oblasti by měly být plně zhojeny bez následků RT, které by predisponovaly k tvorbě píštěle. Nezhojené nebo s následky RT, které by predisponovaly k tvorbě píštěle.
• 4. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• 5. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel), s výjimkou následujících povolených antikoagulancií:

  1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
  2. Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny.
  3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .
• 6. Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před léčbou.
• 7. Jakýkoli subjekt, který nemůže být vyšetřen počítačovou tomografií (CT) kvůli alergii nebo jiné kontraindikaci kontrastních látek pro CT a MRI.
• 8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné (během posledních 3 měsíců před léčbou [není-li uvedeno jinak níže]) onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

• Kardiovaskulární poruchy:

  a. Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

  b. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

  c. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. DVT, plicní embolie) během 6 měsíců před léčbou.

• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

  1. Nádory napadající GI-trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatu nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
  2. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před léčbou. Před léčbou musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu.
  3. Jakékoli epizody GI krvácení vyžadující transfuzi nebo hospitalizaci po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou.
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 3 měsíců před léčbou.
• Kavitující plicní léze nebo známá endobronchiální invaze.
• Léze napadající hlavní krevní cévu, včetně, ale bez omezení na: dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty.

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  a. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu , Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků naleznete v příloze C). Pro studii jsou způsobilí jedinci s následujícími podmínkami: i. Anamnéza autoimunitní hypotyreózy a hormonální substituce štítné žlázy ii. Kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu a na inzulínovém režimu iii. Astma vyžadující intermitentní užívání bronchodilatancií iv. Ekzém, lupénka, lichen simplex chronicus nebo vitiligo s dermatologickými projevy pouze za předpokladu, že platí všechny následující skutečnosti:

• Vyrážka pokrývá < 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců b. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před léčbou.

Poznámka: Jsou povoleny inhalační, intranazální, intraartikulární a topické kortikosteroidy a mineralokortikoidy.

Přechodné užívání systémových kortikosteroidů u alergických stavů, jako je alergie na kontrast, je povoleno.

C. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience d. onemocnění související s (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózu v důsledku tuberkulózní infekce. Subjekty s aktivní infekcí virem hepatitidy B kontrolované antivirovou terapií jsou způsobilé (viz Kritérium zařazení 7). Subjekty s aktivní, nekontrolovanou infekcí virem hepatitidy C jsou způsobilé za předpokladu, že jaterní funkce splňují kritéria způsobilosti a dostávají léčbu onemocnění podle místní institucionální praxe (poznámka: antivirová léčba HCV je povolena).

E. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku f. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. g.Malabsorpční syndrom. h.Volný tyroxin (FT4) mimo laboratorní normální referenční rozmezí. Asymptomatičtí jedinci s abnormalitami FT4 mohou být způsobilí.

i. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. j. Historie transplantace solidních orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

• 9. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před léčbou. Menší chirurgické zákroky do 10 dnů před ošetřením. Subjekty musí mít před léčbou úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• 10. Korigovaný QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před léčbou.

Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti

• 11. Psychiatrické onemocnění v anamnéze pravděpodobně naruší schopnost splnit požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
• 12. Těhotné nebo kojící ženy.
• 13. Neschopnost polykat tablety.
• 14. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažné přecitlivělosti na monoklonální protilátky.
• 15. Jakákoli jiná aktivní malignita v době léčby nebo diagnózy jiné malignity během 2 let před léčbou, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou povrchové rakoviny kůže.