Кабозантиниб и атезолизумаб второй линии у пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода

Критерии включения:

• 1. Гистологически доказанный плоскоклеточный рак пищевода.
• 2. Прогрессирование после химиотерапии первой линии на основе платины при рецидивирующем или метастатическом ESCC или прогрессирование в течение 6 месяцев после неоадъювантной, окончательной или адъювантной химиотерапии (радио) терапии при локо-регионарном ESCC.
• 3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• 4. Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии, как определено исследователем. .
• 5. Возраст от двадцати лет и старше
• 6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• 7. Субъект получает противовирусную терапию в соответствии с местными стандартами лечения, если у субъекта активная инфекция HBV (определяется положительным результатом на HBsAg); субъект должен иметь ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл. Пациенты с инфекцией ВГВ должны продолжать противовирусную терапию в течение всего периода лечения и не менее 3 месяцев после прекращения пробного лечения.
• 8. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до лечения:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до скринингового сбора лабораторных образцов.
• Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2500/мкл.
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания крови в течение 2 недель до скрининга лабораторных образцов.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания в течение 2 недель до скрининга лабораторных образцов.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), АСТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН).
• Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл.
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:

Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72) Женщины: [(140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85

• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или 24-часовой белок ≤ 1 г.
• 9. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии перед любой оценкой скрининга, за исключением тех процедур, которые выполняются в качестве стандартной медицинской помощи в рамках скринингового окна.
• 10. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции, которые по отдельности или в сочетании приводят к частоте неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании (см. Приложение G) в течение курса лечения. исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Рекомендуется дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив).
• 11. Женщины детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

Критерий исключения:

• 1. Предыдущее лечение блокадой PD-1/PD-L1 или любым низкомолекулярным ингибитором киназы (включая исследуемый ингибитор киназы)
• 2. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• 3. Предшествующий режим лучевой терапии, превышающий 70 Гр для одного участка, включая ESCC или другие метастатические очаги:
• Для лучевой терапии для лечения ESCC:

Если облучение сочетается с химиотерапией, между окончанием лучевой терапии и регистрацией должно пройти не менее 4 месяцев. Если облучение проводится отдельно, между окончанием лучевой терапии и регистрацией должно пройти не менее 8 недель.

• Для лучевой терапии для лечения метастатического очага:

Между предварительным облучением и регистрацией должно пройти не менее 3 недель.

• Все обрабатываемые области должны быть полностью заживлены без каких-либо последствий лучевой терапии, которые могли бы предрасполагать к образованию свищей. Незаживший или с последствиями лучевой терапии, которые предрасполагают к образованию свищей.
• 4. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• 5. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем), за исключением следующих разрешенных антикоагулянтов:

  1. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  2. Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  3. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .
• 6.Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до лечения.
• 7. Любой субъект, который не может быть обследован с помощью компьютерной томографии (КТ) из-за аллергии или других противопоказаний к контрастным веществам как для КТ, так и для МРТ.
• 8. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее (в течение последних 3 месяцев до лечения [если иное не указано ниже]) заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

• Сердечно-сосудистые расстройства:

  а. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

  b. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

  c. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, ТГВ, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до лечения.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

  1. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.
  2. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до лечения. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.
  3. Любые эпизоды желудочно-кишечного кровотечения, требующие переливания крови или госпитализации в течение как минимум 6 месяцев до начала лечения.
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитов или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 3 месяцев до лечения.
• Кавитационное поражение легких или известная эндобронхиальная инвазия.
• Поражения, проникающие в крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего: нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  a. Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена , синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении C). Субъекты со следующими условиями имеют право на участие в исследовании: i. Наличие в анамнезе аутоиммунного гипотиреоза и заместительной гормональной терапии щитовидной железы ii. Контролируемый сахарный диабет 1 типа и режим инсулинотерапии iii. Астма, требующая периодического применения бронходилататоров iv. Экзема, псориаз, простой хронический лишай или витилиго с дерматологическими проявлениями только при соблюдении всех следующих условий:

• Сыпь покрывает < 10% поверхности тела
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев b. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до лечения.

Примечание: разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные и местные кортикостероиды и минералокортикоиды.

Допускается временное использование системных кортикостероидов при аллергических состояниях, таких как аллергия на контраст.

в. Активная инфекция, требующая системного лечения, известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита d. Заболевание, связанное со СПИДом, или заведомо положительный тест на туберкулез из-за туберкулезной инфекции. Субъекты с активной инфекцией вируса гепатита В, контролируемой противовирусной терапией, имеют право на участие (см. Критерий включения 7). Субъекты с активной неконтролируемой инфекцией вируса гепатита С имеют право на участие, если функция печени соответствует критериям приемлемости и получают лечение заболевания в соответствии с местной лечебной практикой (примечание: разрешено противовирусное лечение ВГС).

е. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки f. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. г. Синдром мальабсорбции. h. Свободный тироксин (FT4) за пределами лабораторного нормального референтного диапазона. Бессимптомные субъекты с аномалиями FT4 могут иметь право на участие.

я. Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе. Дж. История трансплантации солидных органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

• 9. Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до лечения. Малые операции в течение 10 дней до лечения. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до начала лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• 10. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение 14 дней до лечения.

Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости

• 11. Психическое заболевание в анамнезе, которое может помешать возможности соблюдать требования протокола или давать информированное согласие.
• 12. Беременные или кормящие женщины.
• 13. Неспособность глотать таблетки.
• 14. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лечебных препаратов или тяжелая гиперчувствительность к моноклональным антителам в анамнезе.
• 15. Любое другое активное злокачественное новообразование во время лечения или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до лечения, требующее активного лечения, за исключением поверхностного рака кожи.