Andrelinje Cabozantinib og Atezolizumab hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk esophageal plateepitelkarsinom

Inklusjonskriterier:

• 1. Histologisk påvist plateepitelkarsinom i spiserøret.
• 2. Progresjon fra førstelinje platinabasert kjemoterapi for tilbakevendende eller metastatisk ESCC, eller progresjon innen 6 måneder etter neoadjuvant, definitiv eller adjuvant kjemo(radio)-terapi for lokoregional ESCC.
• 3.Målbar sykdom per RECIST 1.1
• 4. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ubetydelige og/eller stabile ved støttende terapi som bestemt av etterforskeren .
• 5. Alder tjue år eller eldre
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• 7. Forsøkspersonen mottar antiviral terapi i henhold til lokal behandlingsstandard hvis pasienten har aktiv HBV-infeksjon (definert av HBsAg-positiv); Pasienten må ha HBV-DNA < 500 IE/ml. Pasienter med HBV-infeksjon er pålagt å fortsette antiviral terapi gjennom hele behandlingsperioden, og til minst 3 måneder etter avsluttet prøvebehandling.
• 8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før behandling:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før screening av laboratorieprøvesamling.
• Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2500/µL.
• Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøver.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøvetaking.
• Alaninaminotransferase (ALT), ASAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN).
• Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:

Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers protein ≤ 1 g.
• 9. I stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet før en eventuell screeningvurdering, bortsett fra de prosedyrene som utføres som standard omsorg innenfor screeningsvinduet.
• 10. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder som alene eller i kombinasjon resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig (se vedlegg G) i løpet av studien og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. En ekstra prevensjonsmetode, for eksempel en barrieremetode (f.eks. kondom), anbefales.
• 11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

Ekskluderingskriterier:

• 1.Tidligere behandlet med PD-1/PD-L1-blokade eller en hvilken som helst type småmolekylær kinasehemmer (inkludert undersøkelseskinasehemmer)
• 2. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• 3. Tidligere strålebehandlingsregime som overstiger 70 Gy for et enkelt sted, inkludert ESCC eller andre metastatiske steder:
• For strålebehandling for å behandle ESCC:

Dersom strålingen kombineres med kjemoterapi, må det gå minimum 4 måneder mellom avsluttet strålebehandling og registrering. Dersom strålingen gis alene, må det gå minimum 8 uker mellom avsluttet strålebehandling og registrering.

• For strålebehandling for å behandle metastatisk sted:

Det må gå minst 3 uker mellom forutgående stråling og registrering.

• Alle behandlingsområder skal være fullstendig tilhelet uten følgetilstander fra RT som kan disponere for fisteldannelse. Uhelbredt eller med følgetilstander fra RT som ville disponert for fisteldannelse.
• 4. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

• 5.Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), bortsett fra følgende tillatte antikoagulantia:

  1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
  3. Antikoagulering med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .
• 6. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før behandling.
• 7. Alle forsøkspersoner som ikke kan evalueres ved computertomografi (CT) på grunn av allergi eller annen kontraindikasjon mot både CT- og MR-kontrastmidler.
• 8. Pasienten har ukontrollert, betydelig interkurrent eller nylig (innen de siste 3 månedene før behandling [med mindre annet er spesifisert nedenfor]) sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

• Kardiovaskulære lidelser:

  a. Kongestiv hjertesvikt (CHF) klasse III eller IV som definert av New York Heart Association, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

  b. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

  c. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse eller tromboembolisk hendelse (f.eks. DVT, lungeemboli) innen 6 måneder før behandling.

• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

  1. Svulster som invaderer GI-kanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av mageutløpet.
  2. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før behandling. Fullstendig tilheling av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling.
  3. Eventuelle episoder med GI-blødninger som krever transfusjon eller sykehusinnleggelse i minst 6 måneder før behandling.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 3 måneder før behandling.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent endobronkial invasjon.
• Lesjoner som invaderer store blodårer, inkludert, men ikke begrenset til: vena cava inferior, lungearterie eller aorta.

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  a. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, psoriasisartritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoff syndrom, Wegener syndrom, Sjöulgrensyndrom , Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose (se vedlegg C for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter). Emner med følgende betingelser er kvalifisert for studiet: i. En historie med autoimmunrelatert hypotyreose og på tyreoideaerstatningshormon ii. Kontrollert type 1 diabetes mellitus og på et insulinregime iii. Astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer iv. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestasjoner bare forutsatt at alt av følgende er sant:

• Utslett dekker < 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• b. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før behandling.

Merk: Inhalerte, intranasale, intraartikulære og topikale kortikosteroider og mineralkortikoider er tillatt.

Forbigående bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander som kontrastallergi er tillatt.

c. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom d. (AIDS)-relatert sykdom, eller en kjent positiv test for tuberkulose på grunn av tuberkuloseinfeksjon. Personer med aktiv hepatitt B-virusinfeksjon kontrollert med antiviral terapi er kvalifisert (se inklusjonskriterium 7). Personer med aktiv, ukontrollert hepatitt C-virusinfeksjon er kvalifisert forutsatt at leverfunksjonen oppfyller kvalifikasjonskriteriene og får behandling av sykdommen i henhold til lokal institusjonspraksis (merk: antiviral behandling for HCV er tillatt).

e. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet f. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. g. Malabsorpsjonssyndrom. h. Fritt tyroksin (FT4) utenfor laboratoriets normale referanseområde. Asymptomatiske personer med FT4-avvik kan være aktuelle.

Jeg. Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse. j. Historie om solid organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.

• 9.Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før behandling. Mindre operasjoner innen 10 dager før behandling. Pasienter må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før behandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• 10. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før behandling.

Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet

• 11. Historie om psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å overholde protokollkrav eller gi informert samtykke.
• 12. Gravide eller ammende kvinner.
• 13. Manglende evne til å svelge tabletter.
• 14. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlig overfølsomhet overfor monoklonale antistoffer.
• 15. Enhver annen aktiv malignitet ved behandlingstidspunktet eller diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før behandling som krever aktiv behandling, bortsett fra overfladisk hudkreft.