Tweedelijns cabozantinib en atezolizumab bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd slokdarmplaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• 1.Histologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.
• 2.Progressie van eerstelijns chemotherapie op basis van platina voor recidiverende of gemetastaseerde ESCC, of ​​progressie binnen 6 maanden na neoadjuvante, definitieve of adjuvante chemo(radio)therapie voor locoregionale ESCC.
• 3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• 4. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie zoals bepaald door de onderzoeker .
• 5. Leeftijd twintig jaar of ouder
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• 7. De proefpersoon krijgt antivirale therapie volgens de lokale zorgstandaard als de proefpersoon een actieve HBV-infectie heeft (gedefinieerd door HBsAg-positief); de proefpersoon moet HBV-DNA < 500 IE/ml hebben. Patiënten met een HBV-infectie moeten de antivirale therapie voortzetten gedurende de behandelingsperiode en tot ten minste 3 maanden na het stoppen van de proefbehandeling.
• 8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór de screening van laboratoriummonsters.
• Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2500/µL.
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie binnen 2 weken vóór screening laboratoriummonsterafname.
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie binnen 2 weken voor screening laboratoriummonsterafname.
• Alanineaminotransferase (ALT), AST en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN).
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl.
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72) Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs eiwit ≤ 1 g.
• 9. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document met geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan een screeningsbeoordeling, behalve die procedures die worden uitgevoerd als standaardzorg binnen het screeningvenster.
• 10.Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten overeenkomen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar wanneer ze consistent en correct worden gebruikt (zie bijlage G) in de loop van de studie en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiebehandeling. Een aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. condoom), wordt aanbevolen.
• 11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (dwz vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Eerder behandeld met PD-1/PD-L1-blokkade of elk type kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer)
• 2. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• 3. Voorafgaand radiotherapieregime van meer dan 70 Gy voor een enkele plaats, inclusief ESCC of andere metastatische plaatsen:
• Voor radiotherapie om ESCC te behandelen:

Als de bestraling gecombineerd wordt met chemotherapie, moet er minimaal 4 maanden verstrijken tussen het einde van de bestraling en de aanmelding. Als de bestraling alleen wordt gegeven, moet er minimaal 8 weken zitten tussen het einde van de bestraling en de aanmelding.

• Voor radiotherapie om metastatische site te behandelen:

Tussen voorafgaande bestraling en aanmelding dienen minimaal 3 weken te zitten.

• Alle behandelingsgebieden moeten volledig genezen zijn zonder gevolgen van RT die vatbaar zouden zijn voor fistelvorming. Niet genezen of met gevolgen van RT die vatbaar zouden zijn voor fistelvorming.
• 4. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• 5. Gelijktijdige anticoagulantia met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel), met uitzondering van de volgende toegestane anticoagulantia:

  1. Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  2. Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
  3. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. .
• 6. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• 7. Elke proefpersoon die niet kan worden beoordeeld met computertomografie (CT) vanwege allergie of andere contra-indicatie voor zowel CT- als MRI-contrastmiddelen.
• 8. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente (in de laatste 3 maanden vóór de behandeling [tenzij hieronder anders aangegeven]) ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

• Cardiovasculaire aandoeningen:

  a. Congestief hartfalen (CHF) klasse III of IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

  b. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

  c. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. DVT, longembolie) binnen 6 maanden vóór de behandeling.

• Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

  1. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
  2. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling. Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet voorafgaand aan de behandeling worden bevestigd.
  3. Elke episode van gastro-intestinale bloeding die transfusie of ziekenhuisopname vereist gedurende ten minste 6 maanden vóór de behandeling.
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere geschiedenis van significante bloeding (bijv. Longbloeding) binnen 3 maanden vóór de behandeling.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende endobronchiale invasie.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen, inclusief maar niet beperkt tot: vena cava inferior, longslagader of aorta.

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  a. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, artritis psoriatica, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage C voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties). Proefpersonen met de volgende aandoeningen komen in aanmerking voor het onderzoek: i. Een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie en schildkliervervangend hormoon ii. Gecontroleerde diabetes mellitus type 1 en op een insulineregime iii. Astma dat intermitterend gebruik van luchtwegverwijders vereist iv. Eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met dermatologische verschijnselen alleen als aan alle onderstaande punten wordt voldaan:

• Uitslag beslaat < 10% van het lichaamsoppervlak
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden b. Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen vóór de behandeling.

Opmerking: Inhalatiecorticosteroïden, intranasale, intra-articulaire en topische corticosteroïden en mineralocorticoïden zijn toegestaan.

Tijdelijk gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen zoals contrastallergie is toegestaan.

C. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom d. (AIDS)-gerelateerde ziekte, of een bekende positieve test voor tuberculose als gevolg van een tuberculose-infectie. Proefpersonen met een actieve hepatitis B-virusinfectie die onder controle is met antivirale therapie komen in aanmerking (zie opnamecriterium 7). Proefpersonen met een actieve, ongecontroleerde infectie met het hepatitis C-virus komen in aanmerking, mits de leverfunctie voldoet aan de geschiktheidscriteria en de ziekte wordt behandeld volgens de lokale institutionele praktijk (let op: antivirale behandeling voor HCV is toegestaan).

e. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan f. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. g. Malabsorptiesyndroom. h.Vrij thyroxine (FT4) buiten het normale referentiebereik van het laboratorium. Asymptomatische proefpersonen met FT4-afwijkingen kunnen in aanmerking komen.

i. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. J. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.

• 9.Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken voor de behandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen voor de behandeling. Proefpersonen moeten vóór de behandeling volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• 10. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de behandeling.

Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen

• 11. Voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte die het vermogen om te voldoen aan de protocolvereisten of het geven van geïnformeerde toestemming waarschijnlijk verstoort.
• 12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• 13. Onvermogen om tabletten door te slikken.
• 14. Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen.
• 15. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de behandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de behandeling die actieve behandeling vereist, met uitzondering van oppervlakkige huidkanker.