Zweitlinientherapie mit Cabozantinib und Atezolizumab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Einschlusskriterien:

• 1. Histologisch nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre.
• 2. Progression von der platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem ESCC oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach neoadjuvanter, definitiver oder adjuvanter Chemo(radio)therapie bei lokoregionärem ESCC.
• 3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• 4. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil unter unterstützender Therapie, wie vom Prüfer festgelegt .
• 5. Mindestens zwanzig Jahre alt
• 6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• 7. Der Proband erhält eine antivirale Therapie gemäß dem örtlichen Pflegestandard, wenn der Proband eine aktive HBV-Infektion hat (definiert durch HBsAg-positiv); Der Proband muss HBV-DNA < 500 IE/ml aufweisen. Patienten mit einer HBV-Infektion müssen die antivirale Therapie während des gesamten Behandlungszeitraums und bis mindestens 3 Monate nach Absetzen der Probebehandlung fortsetzen.
• 8. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening der Laborprobenentnahme.
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2500/µL.
• Blutplättchen ≥ 100.000/µL ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme von Screening-Laborproben.
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Laborprobenentnahme.
• Alaninaminotransferase (ALT), AST und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Protein ≤ 1 g.
• 9.Fähig, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss vor jeder Screening-Bewertung die Einverständniserklärung unterschrieben haben, mit Ausnahme der Verfahren, die als Standardbehandlung innerhalb des Screening-Fensters durchgeführt werden.
• 10.Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die allein oder in Kombination zu einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, wenn sie im Laufe der Zeit konsequent und korrekt angewendet werden (siehe Anhang G). Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, beispielsweise eine Barrieremethode (z. B. Kondom), wird empfohlen.
• 11.Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter werden als prämenopausale Frauen definiert, die schwanger werden können (d. h. Frauen, bei denen in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation aufgetreten sind, mit Ausnahme derjenigen, die sich zuvor einer Hysterektomie unterzogen hatten). Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorangegangene Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

• 1.Zuvor mit PD-1/PD-L1-Blockade oder einer anderen Art von niedermolekularen Kinase-Inhibitoren (einschließlich in der Entwicklung befindlicher Kinase-Inhibitoren) behandelt
• 2. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• 3. Vorherige Strahlentherapie mit mehr als 70 Gy an einer einzelnen Stelle, einschließlich ESCC oder anderen metastasierten Stellen:
• Für die Strahlentherapie zur Behandlung von ESCC:

Bei Kombination der Bestrahlung mit einer Chemotherapie müssen zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Anmeldung mindestens 4 Monate vergehen. Bei alleiniger Bestrahlung müssen zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Anmeldung mindestens 8 Wochen vergehen.

• Für die Strahlentherapie zur Behandlung von Metastasen:

Zwischen Vorbestrahlung und Anmeldung müssen mindestens 3 Wochen vergehen.

• Alle Behandlungsbereiche sollten vollständig verheilt sein und keine Folgen der RT haben, die eine Fistelbildung begünstigen würden. Nicht verheilt oder mit Folgen der RT, die zur Fistelbildung prädisponieren würden.
• 4. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, sofern sie nicht ausreichend mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt werden und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil sind. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• 5. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel), mit Ausnahme der folgenden zulässigen Antikoagulanzien:

  1. Niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist zulässig.
  2. Zulässig sind niedrig dosierte Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (NMH).
  3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen NMH-Dosen ist bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen zulässig, die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens sechs Wochen lang eine stabile NMH-Dosis erhalten und bei denen keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund der Antikoagulation oder des Tumors aufgetreten sind .
• 6.Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung.
• 7. Jeder Proband, der aufgrund einer Allergie oder einer anderen Kontraindikation für CT- und MRT-Kontrastmittel nicht mittels Computertomographie (CT) untersucht werden kann.
• 8. Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen interkurrenten oder kürzlich aufgetretenen Krankheit (innerhalb der letzten 3 Monate vor der Behandlung [sofern unten nicht anders angegeben]), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, die folgenden Erkrankungen:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  a. Herzinsuffizienz (CHF) Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

  b. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.

  c. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches oder thromboembolisches Ereignis (z. B. TVT, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung.

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

  1. Tumoren, die in den Magen-Darm-Trakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Verstopfung der Bauchspeicheldrüse oder des Gallengangs oder Verstopfung des Magenausgangs.
  2. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung. Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Behandlung bestätigt werden.
  3. Alle Episoden von Magen-Darm-Blutungen, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt für mindestens 6 Monate vor der Behandlung erfordern.
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte endobronchiale Invasion.
• Läsionen, die in große Blutgefäße eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vena cava inferior, Lungenarterie oder Aorta.

• Andere klinisch bedeutsame Erkrankungen wie:

  a.Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom , Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang C für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen). Probanden mit den folgenden Bedingungen sind für die Studie zugelassen: i. Eine Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose und der Einnahme von Schilddrüsenersatzhormon II. Kontrollierter Diabetes mellitus Typ 1 und eine Insulinbehandlung iii. Asthma, das eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren iv erfordert. Ekzeme, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit dermatologischen Manifestationen nur unter der Voraussetzung, dass alle folgenden Aussagen zutreffen:

• Hautausschlag bedeckt < 10 % der Körperoberfläche
• Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten akuter Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern, innerhalb der letzten 12 Monate. b. Jede Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Kortikosteroide und Mineralokortikoide sind zulässig.

Die vorübergehende Anwendung systemischer Kortikosteroide bei allergischen Erkrankungen wie einer Kontrastmittelallergie ist zulässig.

C. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenem Immundefizienzsyndrom d. (AIDS)-bedingte Krankheit oder ein bekanntermaßen positiver Tuberkulosetest aufgrund einer Tuberkuloseinfektion. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion, die durch eine antivirale Therapie kontrolliert wird (siehe Einschlusskriterium 7). Probanden mit aktiver, unkontrollierter Hepatitis-C-Virusinfektion sind teilnahmeberechtigt, sofern die Leberfunktion die Zulassungskriterien erfüllt und die Krankheit gemäß der örtlichen institutionellen Praxis behandelt wird (Hinweis: Eine antivirale Behandlung von HCV ist zulässig).

e. Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer organisierenden Pneumonie, einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan f. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. g. Malabsorptionssyndrom. h. Freies Thyroxin (FT4) außerhalb des normalen Laborreferenzbereichs. Asymptomatische Probanden mit FT4-Anomalien können teilnahmeberechtigt sein.

ich. Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse. J. Vorgeschichte einer Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

• 9. Größere chirurgische Eingriffe (z. B. Magen-Darm-Operationen, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der Behandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der Behandlung. Die Patienten müssen vor der Behandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt.
• 10. Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.

Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von ca. 3 Minuten durchgeführt werden und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet um die Berechtigung festzustellen

• 11. Psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, die Protokollanforderungen einzuhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
• 12.Schwangere oder stillende Frauen.
• 13. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• 14. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• 15.Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung oder Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs.