Cabozantinib e Atezolizumab di seconda linea in pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• 1.Carcinoma a cellule squamose istologicamente provato dell'esofago.
• 2.Progressione dalla chemioterapia di prima linea a base di platino per ESCC ricorrente o metastatico, o progressione entro 6 mesi dopo chemio(radio)terapia neoadiuvante, definitiva o adiuvante per ESCC loco-regionale.
• 3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• 4. Recupero al basale o ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili durante la terapia di supporto come determinato dallo sperimentatore .
• 5.Età vent'anni o più
• 6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• 7. Il soggetto sta ricevendo una terapia antivirale secondo lo standard di cura locale se il soggetto ha un'infezione da HBV attiva (definita da HBsAg positivo); il soggetto deve avere HBV DNA <500 UI/mL. I pazienti con infezione da HBV sono tenuti a continuare la terapia antivirale per tutto il periodo di trattamento e fino ad almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento di prova.
• 8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima del trattamento:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2500/µL.
• Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Alanina aminotransferasi (ALT), AST e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL.
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​delle 24 ore ≤ 1 g.
• 9. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato prima di qualsiasi valutazione di screening, ad eccezione di quelle procedure eseguite come standard di cura all'interno della finestra di screening.
• 10. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci che da soli o in combinazione risultino in un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto (vedere Appendice G) durante il corso del studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (p. es., preservativo).
• 11. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

Criteri di esclusione:

• 1. Precedentemente trattato con blocco PD-1/PD-L1 o qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale)
• 2.Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• 3. Regime di radioterapia precedente superiore a 70 Gy per un singolo sito, inclusi ESCC o altri siti metastatici:
• Per la radioterapia per il trattamento dell'ESCC:

Se la radioterapia è combinata con la chemioterapia, devono trascorrere almeno 4 mesi tra la fine della radioterapia e la registrazione. Se la radioterapia viene somministrata da sola, devono trascorrere almeno 8 settimane tra la fine della radioterapia e la registrazione.

• Per la radioterapia per il trattamento del sito metastatico:

Tra la radiazione precedente e la registrazione devono trascorrere almeno 3 settimane.

• Tutte le aree di trattamento devono essere completamente guarite senza sequele da RT che predispongano alla formazione di fistole. Non cicatrizzato o con postumi da RT che predispongono alla formazione di fistole.
• 4. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• 5. Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel), ad eccezione dei seguenti anticoagulanti consentiti:

  1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  2. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  3. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .
• 6.Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del trattamento.
• 7.Qualsiasi soggetto che non può essere valutato mediante tomografia computerizzata (TC) a causa di allergia o altra controindicazione agli agenti di contrasto sia per TC che per RM.
• 8. Il soggetto ha una malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente (negli ultimi 3 mesi prima del trattamento [se non diversamente specificato di seguito]) incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

• Patologie cardiovascolari:

  a. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.

  b. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

  c.Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. TVP, embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento.

• Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  1. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.
  2. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento. La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima del trattamento.
  3. Qualsiasi episodio di sanguinamento gastrointestinale che richieda trasfusioni o ricovero in ospedale per almeno 6 mesi prima del trattamento.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 3 mesi prima del trattamento.
• Lesioni polmonari cavitanti o invasione endobronchiale nota.
• Lesioni che invadono il vaso sanguigno principale, inclusi, ma non limitati a: vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta.

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  a. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren , sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla (vedere l'Appendice C per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie). I soggetti con le seguenti condizioni sono eleggibili per lo studio: i. Una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato e ormone sostitutivo tiroideo ii. Diabete mellito di tipo 1 controllato e in regime insulinico iii. Asma che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori iv. Eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche solo a condizione che tutte le seguenti condizioni siano vere:

• L'eruzione cutanea copre < 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti b. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima del trattamento.

Nota: sono consentiti corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare e topica.

È consentito l'uso transitorio di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche come l'allergia al mezzo di contrasto.

C. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita d. (AIDS) malattia correlata o un test positivo noto per la tubercolosi a causa di infezione da tubercolosi. Sono ammissibili i soggetti con infezione da virus dell'epatite B attiva controllata con terapia antivirale (vedere Criterio di inclusione 7). I soggetti con infezione da virus dell'epatite C attiva e incontrollata sono ammissibili a condizione che la funzionalità epatica soddisfi i criteri di ammissibilità e stiano ricevendo la gestione della malattia secondo la pratica istituzionale locale (nota: è consentito il trattamento antivirale per l'HCV).

e. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening f. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. g.Sindrome da malassorbimento. h. Tiroxina libera (FT4) al di fuori del normale intervallo di riferimento del laboratorio. Possono essere ammessi soggetti asintomatici con anomalie FT4.

io. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale. J. Storia di trapianto di organi solidi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche.

• 9. Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima del trattamento. Piccoli interventi chirurgici entro 10 giorni prima del trattamento. I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima del trattamento. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• 10. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima del trattamento.

Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità

• 11. Storia di malattia psichiatrica che potrebbe interferire con la capacità di conformarsi ai requisiti del protocollo o dare il consenso informato.
• 12. Donne incinte o che allattano.
• 13.Incapacità di deglutire le compresse.
• 14. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di grave ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
• 15. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento del trattamento o diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima del trattamento che richieda un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo superficiale.