Andra linjens Cabozantinib och Atezolizumab hos patienter med återkommande eller metastaserande esofageal skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

• 1. Histologiskt bevisat skivepitelcancer i matstrupen.
• 2. Progression från första linjens platinabaserad kemoterapi för återkommande eller metastaserande ESCC, eller progression inom 6 månader efter neoadjuvant, definitiv eller adjuvant kemo(radio)-terapi för lokoregional ESCC.
• 3.Mätbar sjukdom per RECIST 1.1
• 4. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid understödjande terapi enligt bedömningen av utredaren .
• 5. Ålder tjugo år eller äldre
• 6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• 7. Försökspersonen får antiviral terapi enligt lokal vårdstandard om patienten har aktiv HBV-infektion (definierad av HBsAg-positiv); patienten måste ha HBV-DNA < 500 IE/ml. Patienter med HBV-infektion måste fortsätta med antiviral terapi under hela behandlingsperioden och till minst 3 månader efter avslutad provbehandling.
• 8. Tillräcklig organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före behandling:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning.
• Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2500/µL.
• Trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning.
• Alaninaminotransferas (ALT), ASAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN).
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:

Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Honor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmarsprotein ≤ 1 g.
• 9.Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet med informerat samtycke före en screeningbedömning förutom de procedurer som utförs som standardvård inom screeningfönstret.
• 10. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste komma överens om att använda mycket effektiva preventivmetoder som ensamma eller i kombination resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt (se bilaga G) under loppet av studien och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Ytterligare en preventivmetod, såsom en barriärmetod (t.ex. kondom), rekommenderas.
• 11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

Exklusions kriterier:

• 1. Tidigare behandlad med PD-1/PD-L1-blockad eller någon typ av småmolekylära kinashämmare (inklusive undersökningskinashämmare)
• 2. Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• 3. Tidigare strålbehandlingsregim som överstiger 70 Gy för ett enda ställe, inklusive ESCC eller andra metastaser:
• För strålbehandling för att behandla ESCC:

Om strålningen kombineras med kemoterapi måste det gå minst 4 månader mellan avslutad strålbehandling och registrering. Om strålningen ges ensam måste det gå minst 8 veckor mellan avslutad strålbehandling och registrering.

• För strålbehandling för att behandla metastaserande ställe:

Det måste gå minst 3 veckor mellan föregående strålning och registrering.

• Alla behandlingsområden ska vara helt läkta utan följdsjukdomar från RT som skulle kunna predisponera för fistelbildning. Oläkt eller med följdsjukdomar från RT som skulle predisponera för fistelbildning.
• 4. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

• 5. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel), med undantag för följande tillåtna antikoagulantia:

  1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
  2. Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
  3. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .
• 6. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före behandling.
• 7. Alla försökspersoner som inte kan utvärderas med datortomografi (CT) på grund av allergi eller annan kontraindikation mot både CT- och MRT-kontrastmedel.
• 8. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen (inom de senaste 3 månaderna före behandling [om inget annat anges nedan]) sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

• Kardiovaskulära störningar:

  a. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) klass III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.

  b. Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

  c. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. DVT, lungemboli) inom 6 månader före behandling.

• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

  1. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgången, eller obstruktion av magutloppet.
  2. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före behandling. Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före behandling.
  3. Eventuella episoder av GI-blödning som kräver transfusion eller sjukhusvistelse i minst 6 månader före behandling.
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 3 månader före behandling.
• Kaviterande lungskador eller känd endobronkial invasion.
• Lesioner som invaderar stora blodkärl, inklusive men inte begränsat till: nedre hålvenen, lungartären eller aorta.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  a. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, psoriasisartrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener syndrom, S granjöulomatos , Guillain-Barrés syndrom eller multipel skleros (se bilaga C för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister). Försökspersoner med följande villkor är berättigade till studien: i. En historia av autoimmunrelaterad hypotyreos och på sköldkörtelersättningshormon ii. Kontrollerad typ 1-diabetes mellitus och på en insulinkur iii. Astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgare iv. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiska manifestationer endast förutsatt att allt av följande är sant:

• Utslag täcker < 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före behandling.

Obs: Inhalerade, intranasala, intraartikulära och topikala kortikosteroider och mineralokortikoider är tillåtna.

Övergående användning av systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd såsom kontrastallergi är tillåten.

c. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom d. (AIDS)-relaterad sjukdom eller ett känt positivt test för tuberkulos på grund av tuberkulosinfektion. Patienter med aktiv hepatit B-virusinfektion kontrollerad med antiviral terapi är berättigade (se Inklusionskriterium 7). Patienter med aktiv, okontrollerad hepatit C-virusinfektion är berättigade förutsatt att leverfunktionen uppfyller behörighetskriterierna och får behandling av sjukdomen enligt lokal institutionell praxis (notera: antiviral behandling för HCV är tillåten).

e. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstet f. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. g. Malabsorptionssyndrom. h. Fritt tyroxin (FT4) utanför laboratoriets normala referensintervall. Asymtomatiska försökspersoner med FT4-avvikelser kan komma i fråga.

i. Krav på hemodialys eller peritonealdialys. j. Historik om solida organtransplantationer inklusive allogen stamcellstransplantation.

• 9.Större operation (t.ex. gastrointestinaloperation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före behandling. Mindre operationer inom 10 dagar före behandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från större operationer eller mindre operationer före behandling. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• 10. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före behandling.

Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet

• 11. Historik om psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke.
• 12.Gravida eller ammande kvinnor.
• 13. Oförmåga att svälja tabletter.
• 14. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiens behandlingsformuleringar eller historia av allvarlig överkänslighet mot monoklonala antikroppar.
• 15.All annan aktiv malignitet vid tidpunkten för behandling eller diagnos av annan malignitet inom 2 år före behandling som kräver aktiv behandling, förutom ytlig hudcancer.