Cabozantinibe e Atezolizumabe de segunda linha em pacientes com carcinoma de células escamosas de esôfago recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• 1.Carcinoma espinocelular de esôfago comprovado histologicamente.
• 2. Progressão da quimioterapia de primeira linha à base de platina para ESCC recorrente ou metastático, ou progressão dentro de 6 meses após quimioterapia neoadjuvante, definitiva ou adjuvante (radio) para ESCC locorregional.
• 3. Doença mensurável por RECIST 1.1
• 4. Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte, conforme determinado pelo Investigador .
• 5. Idade de vinte anos ou mais
• 6.Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 7. O sujeito está recebendo terapia antiviral de acordo com o padrão local de atendimento se o sujeito tiver infecção ativa por HBV (definido por HBsAg positivo); o sujeito deve ter HBV DNA < 500 UI/mL. Os pacientes com infecção por HBV devem continuar a terapia antiviral durante o período de tratamento e até pelo menos 3 meses após a descontinuação do tratamento experimental.
• 8.Função adequada de órgãos e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes do tratamento:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras laboratoriais de triagem.
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2500/µL.
• Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras laboratoriais de triagem.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras laboratoriais de triagem.
• Alanina aminotransferase (ALT), AST e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL.
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) ou proteína de 24 horas ≤ 1 g.
• 9. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado antes de qualquer avaliação de triagem, exceto os procedimentos realizados como padrão de atendimento dentro da janela de triagem.
• 10. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes que, isoladamente ou em combinação, resultem em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta (consulte o Apêndice G) durante o curso do estudo e por 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Recomenda-se um método anticoncepcional adicional, como um método de barreira (por exemplo, camisinha).
• 11.Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

Critério de exclusão:

• 1.Tratado anteriormente com bloqueio de PD-1/PD-L1 ou qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase em investigação)
• 2. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• 3. Regime de radioterapia anterior superior a 70 Gy para um único local, incluindo ESCC ou outros locais metastáticos:
• Para radioterapia para tratar ESCC:

Se a radioterapia for combinada com a quimioterapia, deve decorrer um mínimo de 4 meses entre o fim da radioterapia e o registo. Se a radiação for administrada isoladamente, deve decorrer um mínimo de 8 semanas entre o fim da radioterapia e o registro.

• Para radioterapia para tratar o local metastático:

Um mínimo de 3 semanas deve decorrer entre a radiação anterior e o registro.

• Todas as áreas de tratamento devem estar totalmente cicatrizadas sem sequelas de RT que predisponham à formação de fístulas. Não cicatrizadas ou com sequelas de RT que predispõem à formação de fístulas.
• 4.Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• 5.Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel), exceto para os seguintes anticoagulantes permitidos:

  1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
  2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
  3. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .
• 6.Administração de uma vacina viva atenuada até 30 dias antes do tratamento.
• 7.Qualquer indivíduo que não possa ser avaliado por tomografia computadorizada (TC) devido a alergia ou outra contraindicação aos agentes de contraste de TC e RM.
• 8. O sujeito tem doença intercorrente significativa significativa ou incontrolada ou recente (nos últimos 3 meses antes do tratamento [a menos que especificado de outra forma abaixo]), incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

• Distúrbios cardiovasculares:

  a. Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) classe III ou IV conforme definido pela New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

  b. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA) > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

  c. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, TVP, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes do tratamento.

• Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  1. Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.
  2. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao tratamento. A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do tratamento.
  3. Qualquer episódio de sangramento GI que exija transfusão ou hospitalização por pelo menos 6 meses antes do tratamento.
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 3 meses antes do tratamento.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou invasão endobrônquica conhecida.
• Lesões que invadem os principais vasos sanguíneos, incluindo, mas não se limitando a: veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  a.Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren , síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice C para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas). Indivíduos com as seguintes condições são elegíveis para o estudo: i. Uma história de hipotireoidismo autoimune e uso de hormônio de reposição da tireoide ii. Diabetes mellitus tipo 1 controlada e em regime de insulina iii. Asma que requer uso intermitente de broncodilatadores iv. Eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas somente desde que todos os itens a seguir sejam verdadeiros:

• A erupção cutânea cobre < 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses b. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do tratamento.

Nota: Os corticosteróides e mineralocorticóides inalatórios, intranasais, intra-articulares e tópicos são permitidos.

O uso transitório de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas, como alergia ao contraste, é permitido.

c. Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico, história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida d. doença relacionada à AIDS ou um teste positivo conhecido para tuberculose devido à infecção por tuberculose. Indivíduos com infecção ativa pelo vírus da hepatite B controlada com terapia antiviral são elegíveis (consulte o Critério de inclusão 7). Indivíduos com infecção ativa e não controlada pelo vírus da hepatite C são elegíveis, desde que a função hepática atenda aos critérios de elegibilidade e estejam recebendo tratamento da doença de acordo com a prática institucional local (observação: o tratamento antiviral para HCV é permitido).

e. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax f. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. g.Síndrome de má absorção. h. Tiroxina livre (FT4) fora do intervalo de referência normal do laboratório. Indivíduos assintomáticos com anormalidades FT4 podem ser elegíveis.

eu. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. j. Histórico de transplante de órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

• 9. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) até 8 semanas antes do tratamento. Pequenas cirurgias até 10 dias antes do tratamento. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes do tratamento. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• 10.Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) 14 dias antes do tratamento.

Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade

• 11.História de doença psiquiátrica que pode interferir na capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
• 12. Mulheres grávidas ou amamentando.
• 13.Incapacidade de engolir comprimidos.
• 14. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo ou história de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais.
• 15.Qualquer outra neoplasia ativa no momento do tratamento ou diagnóstico de outra neoplasia dentro de 2 anos antes do tratamento que exija tratamento ativo, exceto câncer de pele superficial.