Cabozantinib et atezolizumab de deuxième intention chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• 1. Carcinome épidermoïde de l'œsophage prouvé histologiquement.
• 2. Progression depuis la chimiothérapie à base de platine de première intention pour les ESCC récurrentes ou métastatiques, ou progression dans les 6 mois après une chimio(radio)thérapie néoadjuvante, définitive ou adjuvante pour les ESCC loco-régionaux.
• 3. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• 4. Rétablissement au niveau de référence ou ≤ Grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien tel que déterminé par l'investigateur .
• 5.Âge de vingt ans ou plus
• 6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 7. Le sujet reçoit un traitement antiviral selon la norme de soins locale si le sujet a une infection active par le VHB (définie par HBsAg positif ); le sujet doit avoir un ADN du VHB < 500 UI/mL. Les patients infectés par le VHB doivent poursuivre le traitement antiviral pendant toute la période de traitement et jusqu'à au moins 3 mois après l'arrêt du traitement d'essai.
• 8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant le traitement :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2500/µL.
• Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Alanine aminotransférase (ALT), AST et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL.
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72) Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines sur 24 h ≤ 1 g.
• 9. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé avant toute évaluation de dépistage, à l'exception des procédures effectuées comme norme de soins dans la fenêtre de dépistage.
• 10.Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte (voir l'annexe G) au cours de la l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode de barrière (par exemple, un préservatif), est recommandée.
• 11.Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors de la sélection. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

Critère d'exclusion:

• 1. Précédemment traité avec un blocage PD-1/PD-L1 ou tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris un inhibiteur de kinase expérimental)
• 2. Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• 3. Schéma de radiothérapie antérieur supérieur à 70 Gy pour un seul site, y compris ESCC ou d'autres sites métastatiques :
• Pour la radiothérapie pour traiter l'ESCC :

Si la radiothérapie est associée à une chimiothérapie, un délai minimum de 4 mois doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie et l'inscription. Si la radiothérapie est administrée seule, un minimum de 8 semaines doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie et l'inscription.

• Pour la radiothérapie pour traiter le site métastatique :

Un minimum de 3 semaines doit s'écouler entre l'irradiation préalable et l'enregistrement.

• Toutes les zones de traitement doivent être complètement cicatrisées sans séquelles de RT qui prédisposeraient à la formation de fistules. Non cicatrisé ou avec des séquelles de RT qui prédisposeraient à la formation de fistule.
• 4. Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• 5. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel), à l'exception des anticoagulants autorisés suivants :

  1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
  3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .
• 6. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le traitement.
• 7. Tout sujet qui ne peut pas être évalué par tomodensitométrie (CT) en raison d'une allergie ou d'une autre contre-indication aux agents de contraste CT et IRM.
• 8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante (au cours des 3 derniers mois avant le traitement [sauf indication contraire ci-dessous]), y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

• Troubles cardiovasculaires :

  a. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

  b. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

  c.AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, TVP, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant le traitement.

• Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

  1. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.
  2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le traitement. La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le traitement.
  3. Tout épisode de saignement gastro-intestinal nécessitant une transfusion ou une hospitalisation pendant au moins 6 mois avant le traitement.
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le traitement.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou invasion endobronchique connue.
• Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins, y compris, mais sans s'y limiter : la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  a. Actif ou antécédent de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren , le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques (voir l'annexe C pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires). Les sujets présentant les conditions suivantes sont éligibles pour l'étude : i. Antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et prise d'hormone de remplacement de la thyroïde ii. Diabète de type 1 contrôlé et sous insuline iii. Asthme nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs iv. Eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement à condition que toutes les conditions suivantes soient vraies :

• L'éruption couvre < 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois b. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le traitement.

Remarque : Les corticostéroïdes et minéralocorticoïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires et topiques sont autorisés.

L'utilisation transitoire de corticostéroïdes systémiques pour des affections allergiques telles que l'allergie au contraste est autorisée.

c. Infection active nécessitant un traitement systémique, antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise d. maladie liée au SIDA ou un test positif connu pour la tuberculose dû à une infection tuberculeuse. Les sujets atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B contrôlée par un traitement antiviral sont éligibles (voir critère d'inclusion 7). Les sujets atteints d'une infection par le virus de l'hépatite C active et non contrôlée sont éligibles à condition que la fonction hépatique réponde aux critères d'éligibilité et reçoivent une prise en charge de la maladie conformément à la pratique institutionnelle locale (remarque : le traitement antiviral du VHC est autorisé).

e. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie f. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. g.Syndrome de malabsorption. h. Thyroxine libre (FT4) en dehors de la plage de référence normale du laboratoire. Les sujets asymptomatiques présentant des anomalies FT4 peuvent être éligibles.

je. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. J. Antécédents de greffe d'organe solide, y compris la greffe allogénique de cellules souches.

• 9. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant le traitement. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant le traitement. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant le traitement. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• 10.Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant le traitement.

Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité

• 11. Antécédents de maladie psychiatrique susceptibles d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• 12.Femmes enceintes ou allaitantes.
• 13. Incapacité à avaler des comprimés.
• 14. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ou antécédents d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux.
• 15.Toute autre tumeur maligne active au moment du traitement ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le traitement qui nécessite un traitement actif, à l'exception du cancer superficiel de la peau.