Second-line Cabozantinib og Atezolizumab hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk esophageal pladecellecarcinom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk påvist planocellulært karcinom i spiserøret.
• 2. Progression fra førstelinjes platinbaseret kemoterapi til tilbagevendende eller metastatisk ESCC, eller progression inden for 6 måneder efter neoadjuverende, definitiv eller adjuverende kemo(radio)-terapi til lokoregional ESCC.
• 3. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• 4. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende terapi som bestemt af investigator .
• 5. Alder tyve år eller ældre
• 6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• 7. Forsøgspersonen modtager antiviral terapi i henhold til lokal standardbehandling, hvis forsøgspersonen har aktiv HBV-infektion (defineret ved HBsAg-positiv); forsøgspersonen skal have HBV-DNA < 500 IE/ml. Patienter med HBV-infektion skal fortsætte med antiviral behandling gennem hele behandlingsperioden og indtil mindst 3 måneder efter afbrydelse af forsøgsbehandling.
• 8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før behandling:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning.
• Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2500/µL.
• Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning.
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning.
• Alaninaminotransferase (ALT), AST og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

Hanner: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers protein ≤ 1 g.
• 9. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument forud for enhver screeningsvurdering undtagen de procedurer, der udføres som standardbehandling inden for screeningsvinduet.
• 10. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt (se appendiks G) i løbet af undersøgelse og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), anbefales.
• 11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

Ekskluderingskriterier:

• 1.Tidligere behandlet med PD-1/PD-L1-blokade eller en hvilken som helst type af småmolekyle-kinase-hæmmere (inklusive undersøgelses-kinase-hæmmere)
• 2. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• 3. Tidligere strålebehandlingsregime, der overstiger 70 Gy for et enkelt sted, inklusive ESCC eller andre metastatiske steder:
• Til strålebehandling til behandling af ESCC:

Hvis strålingen kombineres med kemoterapi, skal der gå minimum 4 måneder mellem afslutning af strålebehandling og registrering. Hvis strålingen gives alene, skal der gå minimum 8 uger mellem afslutning af strålebehandling og registrering.

• Til strålebehandling til behandling af metastatisk sted:

Der skal minimum gå 3 uger mellem forudgående bestråling og registrering.

• Alle behandlingsområder skal være fuldstændigt helede uden følgesygdomme fra RT, der kan disponere for fisteldannelse. Uhelet eller med følgesygdomme fra RT, der ville disponere for fisteldannelse.
• 4.Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabil i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• 5.Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel), bortset fra følgende tilladte antikoagulantia:

  1. Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
  2. Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.
  3. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. .
• 6. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før behandling.
• 7. Enhver forsøgsperson, der ikke kan vurderes ved computertomografi (CT) på grund af allergi eller anden kontraindikation for både CT- og MR-kontrastmidler.
• 8. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig (inden for de sidste 3 måneder før behandling [medmindre andet er angivet nedenfor]) sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

• Kardiovaskulære lidelser:

  a. Kongestiv hjertesvigt (CHF) klasse III eller IV som defineret af New York Heart Association, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

  b. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

  c. Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. DVT, lungeemboli) inden for 6 måneder før behandling.

• Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

  1. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdevejen eller obstruktion af maveudløb.
  2. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal byld inden for 6 måneder før behandling. Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før behandling.
  3. Eventuelle episoder med GI-blødning, der kræver transfusion eller hospitalsindlæggelse i mindst 6 måneder før behandling.
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 3 måneder før behandling.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt endobronchial invasion.
• Læsioner, der invaderer større blodkar, inklusive, men ikke begrænset til: inferior vena cava, pulmonal arterie eller aorta.

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  a. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, psoriasisarthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener syndrom, Sjöulomatose , Guillain-Barré syndrom eller dissemineret sklerose (se bilag C for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter). Emner med følgende betingelser er kvalificerede til undersøgelsen: i. En historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme og på thyreoideaerstatningshormon ii. Kontrolleret type 1-diabetes mellitus og på en insulinkur iii. Astma, der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer iv. Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestationer kun forudsat at alle følgende er sande:

• Udslæt dækker < 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• b. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før behandling.

Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske kortikosteroider og mineralokortikoider er tilladt.

Forbigående brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande såsom kontrastallergi er tilladt.

c. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom d. (AIDS)-relateret sygdom eller en kendt positiv test for tuberkulose på grund af tuberkuloseinfektion. Personer med aktiv hepatitis B-virusinfektion kontrolleret med antiviral behandling er kvalificerede (se inklusionskriterium 7). Personer med aktiv, ukontrolleret hepatitis C-virusinfektion er berettiget, forudsat at leverfunktionen opfylder berettigelseskriterierne og modtager behandling af sygdommen i henhold til lokal institutionel praksis (bemærk: antiviral behandling for HCV er tilladt).

e. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax f. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. g. Malabsorptionssyndrom. h. Frit thyroxin (FT4) uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske forsøgspersoner med FT4-abnormiteter kan komme i betragtning.

jeg. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse. j. Historie om solid organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.

• 9.Større operation (f.eks. mave-tarm-kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før behandling. Mindre operationer inden for 10 dage før behandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før behandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• 10. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før behandling.

Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse

• 11. Historie om psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• 12.Gravide eller ammende kvinder.
• 13. Manglende evne til at sluge tabletter.
• 14.Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlig overfølsomhed over for monoklonale antistoffer.
• 15. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for behandling eller diagnosticering af en anden malignitet inden for 2 år før behandling, der kræver aktiv behandling, undtagen for overfladisk hudkræft.