Második vonalbeli kabozantinib és atezolizumab visszatérő vagy áttétes nyelőcső laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 1. Szövettanilag igazolt nyelőcső laphámsejtes karcinóma.
• 2. Progresszió az első vonalbeli platina alapú kemoterápiából visszatérő vagy metasztatikus ESCC esetén, vagy progresszió 6 hónapon belül neoadjuváns, definitív vagy adjuváns kemo(radio) terápia után loko-regionális ESCC esetén.
• 3. Mérhető betegség RECIST-enként 1.1
• 4. A kiindulási állapotra való helyreállítás vagy ≤ 1. fokozat a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) v5.0 szerint bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy a vizsgáló által meghatározott szupportív terápia mellett stabilak. .
• 5. Húsz éves vagy idősebb
• 6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• 7. Az alany vírusellenes terápiában részesül a helyi ellátási standard szerint, ha az alany aktív HBV fertőzésben szenved (HBsAg pozitív); az alany HBV DNS-ének < 500 NE/mL-nek kell lennie. A HBV fertőzésben szenvedő betegeknek folytatniuk kell az antivirális terápiát a kezelési időszak alatt, és legalább 3 hónapig a próbakezelés abbahagyása után.
• 8. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés, az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesülése alapján a kezelést megelőző 14 napon belül:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül a szűrés előtti 2 héten belül a laboratóriumi mintagyűjtést.
• Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 2500/µL.
• Thrombocyta ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül a szűrés előtti 2 héten belül a laboratóriumi mintagyűjtés.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül a szűrés előtti 2 héten belül a laboratóriumi mintavételt megelőzően.
• Alanin aminotranszferáz (ALT), AST és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 3 × a normál felső határ (ULN).
• Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
• Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl.
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (≥ 0,67 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

Férfiak: (140 – életkor) x testtömeg (kg)/(szérumkreatinin [mg/dl] × 72) Nők: [(140 – életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás fehérje ≤ 1 g.
• 9. Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot minden szűrési értékelés előtt, kivéve azokat az eljárásokat, amelyeket a szűrési időszakon belül standard ellátásként végeznek.
• 10. A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, amelyek önmagukban vagy kombinációban évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek, ha következetesen és helyesen alkalmazzák őket (lásd a G. függeléket) az eljárás során. vizsgálatban és 5 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. További fogamzásgátló módszer, például barrier módszer (pl. óvszer) javasolt.
• 11. A fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknél az elmúlt 12 hónapban bármilyen jele volt a menstruációnak, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

Kizárási kritériumok:

• 1. Korábban PD-1/PD-L1 blokáddal vagy bármilyen kis molekulájú kináz inhibitorral kezelve (beleértve a vizsgált kináz inhibitort is)
• 2. Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtti 4 héten belül.
• 3. 70 Gy-t meghaladó korábbi sugárkezelés egy helyen, beleértve az ESCC-t vagy más áttétes helyeket:
• Az ESCC kezelésére szolgáló sugárterápia esetén:

Ha a sugárzást kemoterápiával kombinálják, akkor a sugárkezelés befejezése és a regisztráció között legalább 4 hónapnak kell eltelnie. Ha a sugárzást önmagában adják, legalább 8 hétnek kell eltelnie a sugárterápia vége és a regisztráció között.

• A metasztatikus hely sugárkezeléséhez:

Az előzetes besugárzás és a regisztráció között legalább 3 hétnek kell eltelnie.

• Minden kezelt területnek teljesen meg kell gyógyulnia, anélkül, hogy az RT olyan következményei lehetnek, amelyek hajlamosak sipolyképződésre. Nem gyógyult vagy RT következményei, amelyek hajlamosítanak a sipolyképződésre.
• 4.Ismert agyi metasztázisok vagy koponya-epidurális betegség, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.

• 5. Egyidejű véralvadásgátlás orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél), kivéve a következő engedélyezett antikoagulánsokat:

  1. Alacsony dózisú aszpirin a szív védelme érdekében (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett.
  2. Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek.
  3. Az LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH dózisban részesülnek legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoagulációs kezelés vagy a daganat miatt. .
• 6. Élő, legyengített vakcina beadása a kezelést megelőző 30 napon belül.
• 7. Minden olyan alany, aki nem értékelhető komputertomográfiával (CT) a CT és MRI kontrasztanyagokkal szembeni allergia vagy egyéb ellenjavallat miatt.
• 8. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrensben vagy közelmúltban (a kezelés előtti utolsó 3 hónapban [hacsak az alábbiakban nem jelezzük]) betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

• Szív- és érrendszeri rendellenességek:

  a. Pangásos szívelégtelenség (CHF) III. vagy IV. osztályú, a New York Heart Association meghatározása szerint, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.

  b. Nem kontrollált magas vérnyomás, ha tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

  c. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy thromboemboliás esemény (pl. DVT, tüdőembólia) a kezelés előtt 6 hónapon belül.

• Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

  1. A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy- vagy epeutak akut elzáródása, vagy gyomorkivezetési elzáródás.
  2. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog a kezelést megelőző 6 hónapon belül. A kezelés előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.
  3. Bármilyen GI-vérzéses epizód, amely transzfúziót vagy kórházi kezelést igényel legalább 6 hónapig a kezelés előtt.
• Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés (pl. tüdővérzés) a kórtörténetben a kezelés előtti 3 hónapon belül.
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endobronchiális invázió.
• A fő ereket behatoló elváltozások, beleértve, de nem kizárólagosan: inferior vena cava, pulmonalis artéria vagy aorta.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  a.Aktív vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriaticus ízületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma , Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex (lásd a C függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányok átfogóbb listájáért). Az alábbi feltételekkel rendelkező alanyok vehetnek részt a vizsgálatban: i. Az anamnézisben szereplő autoimmun eredetű hypothyreosis és pajzsmirigypótló hormon pótlása ii. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitus és inzulinkezelés iii. Hörgőtágítók időszakos alkalmazását igénylő asztma iv. Ekcéma, pikkelysömör, lichen simplex chronicus vagy vitiligo bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal csak akkor, ha az alábbiak mindegyike igaz:

• A kiütések a testfelület < 10%-át fedik le
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális calcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel b. Bármilyen állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a kezelés előtt 14 napon belül.

Megjegyzés: Inhalációs, intranazális, intraartikuláris és helyi kortikoszteroidok és mineralokortikoidok megengedettek.

A szisztémás kortikoszteroidok átmeneti alkalmazása allergiás állapotok, például kontrasztallergia esetén megengedett.

c. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma ismert kórtörténete d. (AIDS-szel) összefüggő betegség, vagy tuberkulózisfertőzés miatt ismerten pozitív tuberkulózisteszt. A vírusellenes terápiával kontrollált aktív hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő alanyok jogosultak (lásd a 7. felvételi kritériumot). Aktív, kontrollálatlan hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő alanyok jogosultak arra, hogy a májfunkció megfelel az alkalmassági kritériumoknak, és a betegség kezelésében részesülnek a helyi intézményi gyakorlat szerint (megjegyzés: a HCV vírusellenes kezelése megengedett).

e. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrés mellkasi CT-vizsgálatán f. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. g.Malabszorpciós szindróma. h.Szabad tiroxin (FT4) a laboratóriumi normál referenciatartományon kívül. Tünetmentes, FT4-rendellenességgel rendelkező alanyok támogathatók.

én. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége. j. Szilárd szervátültetés története, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.

• 9. Nagy műtét (pl. GI műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a kezelés előtt 8 héten belül. Kisebb műtétek a kezelés előtt 10 napon belül. A kezelés előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
• 10. Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms elektrokardiogramonként (EKG) a kezelés előtti 14 napon belül.

Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához

• 11. Pszichiátriai betegség anamnézisében, amely valószínűleg befolyásolja a protokoll követelményeinek való megfelelést vagy a beleegyezés megadását.
• 12. Terhes vagy szoptató nőstények.
• 13.A tabletták lenyelésének képtelensége.
• 14. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy súlyos túlérzékenység a kórtörténetben a monoklonális antitestekkel szemben.
• 15. Bármilyen egyéb aktív rosszindulatú daganat a kezelés időpontjában vagy más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a kezelést megelőző 2 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a felületi bőrrákot.