Cabozantinib y atezolizumab de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago recidivante o metastásico

Criterios de inclusión:

• 1. Carcinoma de células escamosas de esófago comprobado histológicamente.
• 2. Progresión desde la quimioterapia de primera línea basada en platino para ESCC recurrente o metastásico, o progresión dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia (radioterapia) neoadyuvante, definitiva o adyuvante para ESCC locorregional.
• 3.Enfermedad medible según RECIST 1.1
• 4.Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo según lo determine el Investigador .
• 5. Edad veinte años o más
• 6.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• 7. El sujeto está recibiendo terapia antiviral según el estándar de atención local si el sujeto tiene una infección por VHB activa (definida por HBsAg positivo); el sujeto debe tener ADN del VHB < 500 UI/mL. Los pacientes con infección por el VHB deben continuar con la terapia antiviral durante todo el Período de tratamiento y hasta al menos 3 meses después de suspender el tratamiento del ensayo.
• 8.Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al tratamiento:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas antes de la recolección de muestras de laboratorio de selección.
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2500/µL.
• Plaquetas ≥ 100,000/µL sin transfusión dentro de las 2 semanas antes de la recolección de muestras de laboratorio de selección.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la recolección de muestras de laboratorio para la selección.
• Alanina aminotransferasa (ALT), AST y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 × límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL.
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína de 24 h ≤ 1 g.
• 9. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado antes de cualquier evaluación de detección, excepto aquellos procedimientos realizados como atención estándar dentro de la ventana de detección.
• 10. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que, solos o en combinación, den como resultado una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta (consulte el Apéndice G) durante el curso de la estudio y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se recomienda un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (p. ej., preservativo).
• 11. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión:

• 1. Previamente tratado con bloqueo de PD-1/PD-L1 o cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación)
• 2. Recibir cualquier tipo de terapia anticancerígena citotóxica, biológica u otra sistémica (incluida la de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• 3. Régimen de radioterapia anterior superior a 70 Gy para un solo sitio, incluido ESCC u otros sitios metastásicos:
• Para radioterapia para tratar ESCC:

Si la radiación se combina con quimioterapia, deben transcurrir un mínimo de 4 meses entre el final de la radioterapia y el registro. Si la radiación se administra sola, deben transcurrir un mínimo de 8 semanas entre el final de la radioterapia y el registro.

• Para radioterapia para tratar el sitio metastásico:

Deben transcurrir un mínimo de 3 semanas entre la radiación previa y el registro.

• Todas las áreas de tratamiento deben estar completamente curadas sin secuelas de la RT que puedan predisponer a la formación de fístulas. No cicatrizadas o con secuelas de RT que predispongan a la formación de fístulas.
• 4. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• 5.Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel), excepto los siguientes anticoagulantes permitidos:

  1. Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
  2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .
• 6.Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al tratamiento.
• 7. Cualquier sujeto que no pueda ser evaluado mediante tomografía computarizada (TC) debido a alergia u otra contraindicación a los agentes de contraste tanto para la TC como para la RM.
• 8. El sujeto tiene una enfermedad no controlada, intercurrente significativa o reciente (dentro de los últimos 3 meses antes del tratamiento [a menos que se especifique lo contrario a continuación]) que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

• Desordenes cardiovasculares:

  a. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase III o IV según la definición de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

  b. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

  c. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., TVP, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento.

• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

  1. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.
  2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al tratamiento. La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes del tratamiento.
  3. Cualquier episodio de sangrado GI que requiera transfusión u hospitalización durante al menos 6 meses antes del tratamiento.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento.
• Lesiones pulmonares cavitadas o invasión endobronquial conocida.
• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos, incluidas, entre otras, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  a.Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren , síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice C para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias). Los sujetos con las siguientes condiciones son elegibles para el estudio: i. Antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad y tratamiento con hormona tiroidea de reemplazo ii. Diabetes mellitus tipo 1 controlada y en régimen de insulina iii. Asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores iv. Eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solo si todo lo siguiente es cierto:

• La erupción cubre < 10 % de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores b. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.

Nota: Se permiten los corticosteroides y mineralocorticoides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos.

Se permite el uso transitorio de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas como la alergia al contraste.

C. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida d. (SIDA) enfermedad relacionada, o una prueba positiva conocida para tuberculosis debido a la infección de tuberculosis. Los sujetos con infección activa por el virus de la hepatitis B controlada con terapia antiviral son elegibles (consulte el Criterio de inclusión 7). Los sujetos con infección por el virus de la hepatitis C activa y no controlada son elegibles siempre que la función hepática cumpla con los criterios de elegibilidad y estén recibiendo el tratamiento de la enfermedad según la práctica institucional local (nota: se permite el tratamiento antiviral para el VHC).

mi. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección f. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. g.Síndrome de malabsorción. h. Tiroxina libre (FT4) fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Los sujetos asintomáticos con anormalidades de FT4 pueden ser elegibles.

i. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal. j. Antecedentes de trasplante de órgano sólido, incluido el trasplante alogénico de células madre.

• 9. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores al tratamiento. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores al tratamiento. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes del tratamiento. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• 10. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.

Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad

• 11.Historia de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar un consentimiento informado.
• 12. Mujeres embarazadas o lactantes.
• 13. Incapacidad para tragar tabletas.
• 14. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de hipersensibilidad grave a los anticuerpos monoclonales.
• 15. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento del tratamiento o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al tratamiento que requiera tratamiento activo, excepto el cáncer de piel superficial.