Kabozantynib i atezolizumab drugiego rzutu u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym przełyku

Kryteria przyjęcia:

• 1. Potwierdzony histologicznie rak płaskonabłonkowy przełyku.
• 2. Progresja od pierwszego rzutu chemioterapii opartej na związkach platyny w przypadku nawracającego lub przerzutowego ESCC lub progresja w ciągu 6 miesięcy po neoadiuwantowej, ostatecznej lub adjuwantowej chemio(radio)terapii w przypadku miejscowo-regionalnego ESCC.
• 3. Mierzalna choroba według RECIST 1.1
• 4. Powrót do stanu początkowego lub do stopnia ≤ 1. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego, zgodnie z ustaleniami badacza .
• 5. Wiek dwudziestu lat lub więcej
• 6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• 7. Pacjent otrzymuje terapię przeciwwirusową zgodnie z lokalnymi standardami opieki, jeśli pacjent ma aktywną infekcję HBV (zdefiniowaną jako HBsAg dodatni); pacjent musi mieć DNA HBV < 500 IU/ml. Pacjenci z zakażeniem HBV są zobowiązani do kontynuowania leczenia przeciwwirusowego przez cały Okres leczenia i do co najmniej 3 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania.
• 8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed leczeniem:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej.
• Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2500/µl.
• Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), AspAT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 × górna granica normy (GGN).
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl.
• Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub białko dobowe ≤ 1 g.
• 9. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi podpisać dokument świadomej zgody przed jakąkolwiek oceną przesiewową, z wyjątkiem procedur wykonywanych w ramach standardowej opieki w oknie przesiewowym.
• 10. Płodne pacjentki aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, które same lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (patrz Załącznik G) w trakcie trwania ciąży. badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji, takiej jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa).
• 11. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Wcześniej leczony blokadą PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek rodzajem drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy)
• 2. Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• 3. Wcześniejszy schemat radioterapii przekraczający 70 Gy w jednym miejscu, w tym ESCC lub inne ogniska przerzutowe:
• W przypadku radioterapii w leczeniu ESCC:

W przypadku skojarzenia radioterapii z chemioterapią od zakończenia radioterapii do rejestracji muszą upłynąć minimum 4 miesiące. Jeśli radioterapia jest podawana samodzielnie, od zakończenia radioterapii do rejestracji musi upłynąć co najmniej 8 tygodni.

• W przypadku radioterapii w leczeniu miejsca przerzutu:

Pomiędzy wcześniejszą radioterapią a rejestracją muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie.

• Wszystkie leczone obszary powinny być w pełni wygojone, bez następstw RT, które predysponowałyby do powstania przetoki. Niezagojony lub z następstwami RT, które predysponują do powstania przetoki.
• 4. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

• 5. Jednoczesna terapia przeciwzakrzepowa z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel), z wyjątkiem następujących dozwolonych leków przeciwzakrzepowych:

  1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  3. Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w dawkach terapeutycznych jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem .
• 6. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• 7. Każda osoba, której nie można ocenić za pomocą tomografii komputerowej (CT) z powodu alergii lub innych przeciwwskazań do stosowania środków kontrastowych zarówno w CT, jak i MRI.
• 8. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno (w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed leczeniem [o ile poniżej nie określono inaczej]) chorobę, w tym między innymi następujące stany:

• Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  a. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy III lub IV według definicji New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

  b. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

  c. Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. DVT, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem.

• Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

  1. Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.
  2. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  3. Jakiekolwiek epizody krwawienia z przewodu pokarmowego wymagające transfuzji lub hospitalizacji przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem.
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znana inwazja wewnątrzoskrzelowa.
• Zmiany naciekające duże naczynie krwionośne, w tym między innymi: żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  a. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena , zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (zobacz Dodatek C, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności). Do badania kwalifikują się osoby, które spełniają następujące warunki: Historia autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy i hormonu zastępczego tarczycy ii. Kontrolowana cukrzyca typu 1 i schemat leczenia insuliną iii. Astma wymagająca okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela iv. Egzema, łuszczyca, liszaj pospolity przewlekły lub bielactwo z objawami dermatologicznymi tylko pod warunkiem, że wszystkie poniższe stwierdzenia są prawdziwe:

• Wysypka obejmuje < 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy b. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Uwaga: Dozwolone są kortykosteroidy i mineralokortykoidy podawane wziewnie, donosowo, dostawowo i miejscowo.

Dozwolone jest przejściowe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych, takich jak alergia na kontrast.

C. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności d. choroba związana z AIDS lub znany pozytywny wynik testu na gruźlicę z powodu zakażenia gruźlicą. Kwalifikują się pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B kontrolowanym terapią przeciwwirusową (patrz Kryterium włączenia 7). Osoby z aktywnym, niekontrolowanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C kwalifikują się pod warunkiem, że czynność wątroby spełnia kryteria kwalifikacji i są leczeni zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną (uwaga: leczenie przeciwwirusowe HCV jest dozwolone).

mi. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej f. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. g.Zespół złego wchłaniania. h. Wolna tyroksyna (FT4) poza zakresem normy laboratoryjnej. Pacjenci bezobjawowi z nieprawidłowościami FT4 mogą się kwalifikować.

I. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej. J. Historia przeszczepów narządów miąższowych, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

• 9. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed leczeniem. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed zabiegiem. Pacjenci muszą mieć całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed leczeniem. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• 10. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed leczeniem.

Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności

• 11. Historia choroby psychicznej, która może zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub wyrażenia świadomej zgody.
• 12.Samice w ciąży lub karmiące piersią.
• 13. Niemożność połknięcia tabletek.
• 14. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku lub ciężka nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
• 15.Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie leczenia lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed leczeniem, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem powierzchownego raka skóry.