Lenvatinib 与 Everolimus 对比 Cabozantinib 用于转移性肾细胞癌的二线或三线治疗

纳入标准：

1. 患有经组织学或细胞学证实的转移性/晚期透明细胞 RCC 或具有透明细胞成分的 RCC 且在晚期或转移性环境中接受过 1 或 2 线全身治疗的患者，包括 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂.
2. 患者之前必须在使用包含 PD-1/PD-L1 的方案进行治疗时或治疗后（在完成先前治疗后的任何时间点）取得进展。 如果治疗医师打算改变，允许出现与其 PD-1/PD-L1 治疗方案相关的免疫介导的不良事件并且不能接受额外的 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂的患者，没有进展的证据按照标准护理进行治疗。

3. 根据 RECIST 1.1 版，患者必须至少有一个可测量的疾病部位。 这被定义为可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的损伤。 对于非淋巴结肿瘤病变，它们的最小尺寸必须为

   ≥ 10 毫米。 对于恶性淋巴结病变，使用常规技术时，它们的短轴必须至少 ≥ 15 mm，或者使用 MRI 或螺旋 CT 扫描等更灵敏的技术时，它们的短轴必须至少 ≥ 10 mm。 如果患者之前曾接受过标记病变的放射治疗，则必须有自放射治疗后进展的证据。

4. ECOG 体能状态 ≤ 2
5. 年龄 ≥ 18 岁 患者在进入研究之前必须具有足够的器官和骨髓功能，定义如下： 血红蛋白 ≥9 g/dl（允许治疗） 中性粒细胞绝对计数 ≥1,000/µL 血小板 ≥75,000/µL 总胆红素 ≤1.5 mg/dL AST (SGOT) 或 ALT (SGPT) ≤2.5 X 机构 ULN，已知肝转移除外，其中可能 < 5 x ULN 血清肌酐 C ≤1.5 x ULN（只要患者不需要透析） a 可能接受输血 b 对于有以下情况的患者吉尔伯特病，总胆红素应≤3mg/dL（≤51.3μmol/L）。 b 如果肌酐不 <1.5×ULN，则按 Cockcroft-Gault 方法或当地机构标准计算，CrCl 必须≥30 mL/kg/1.73 平方米

7. 进入研究前 INR 和 PT ≤ 1.5 x ULN。 如果出现以下情况，则允许进行抗凝治疗：在入组时使用稳定剂量的低分子肝素 (LMWH) > 2 周（14 天）或在入组时使用直接口服抗凝剂 (DOAC) > 2 周。

8. 有生育能力的女性患者（未绝经至少 12 个月且未手术绝育）在进入研究前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。 如果在开始研究药物前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验。 9. 妇女不得哺乳。 10. 必须（由主治医师）判断有重大精神疾病病史的患者能够完全理解研究的研究性质以及与治疗相关的风险。 11. 如果脑转移患者接受了 CNS 定向治疗，例如手术或放射外科或伽玛刀治疗，至少 1 个月（4 周）没有复发或水肿，则允许接受治疗/稳定脑转移的患者接受方案。

排除标准：

1. 之前接受过乐伐替尼、c-MET 抑制剂，如卡博替尼或西曲替尼，或 mTOR 抑制剂，如依维莫司或替西罗莫司。
2. 患者在过去 3 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，除了任何部位的原位癌、经过充分治疗（切除或放疗后无复发）的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或活动性非研究者认为不会潜在地干扰患者参与和/或完成该试验的能力的第二恶性肿瘤。 示例包括但不限于：Ta/T1 级尿路上皮癌或接受主动监测治疗的前列腺腺癌。
3. 目前正在接受抗癌治疗或在入组本研究后 2 周（14 天）内接受过抗癌治疗（包括化疗和靶向治疗）的患者被排除在外。 此外，在首次给予乐伐替尼加依维莫司或卡博替尼之前超过 14 天完成姑息性放射治疗的患者也符合条件。
4. 在研究药物开始后 28 天内进行过大手术或重大创伤性损伤（损伤需要 > 28 天才能愈合）的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉），或预计在研究过程中需要进行大手术的患者。
5. 活动性炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）

6. 免疫功能低下的情况，如下所示：

   1. CD4+ T 细胞计数 < 350 个细胞/µL 的已知急性或慢性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 如果患者的 CD4+ T 细胞计数 > 350 个细胞/µL 并且在之前 12 个月内未发生过艾滋病定义感染，则可以包括具有艾滋病定义感染史的患者。 如果患者正在接受抗逆转录病毒治疗 (ART)，则必须至少在试验登记前 4 周开始，并且 HIV 病毒载量应 < 400 拷贝/mL。 应在入组前筛选与 ART 的药物相互作用。
   2. 原发性免疫缺陷病史
   3. 病史或同种异体移植
7. 研究者认为会使研究药物的给药变得危险或混淆不良事件解释的任何潜在的医疗状况，例如与频繁腹泻、不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征或小肠切除相关的状况可能显着改变乐伐替尼、依维莫司或卡博替尼的吸收。
8. 接受任何伴随的肾细胞癌全身治疗的患者被排除在外。
9. 在这项研究中，不得安排患者接受另一种实验药物。

10. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

    1. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
    2. 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
    3. 肺功能严重受损定义为 02 饱和度在室内空气中静止时为 88% 或更低
    4. 由血红蛋白 A1C ≥ 9% 定义的不受控制的糖尿病
    5. 尽管采用了适当的抗生素或其他治疗方法，仍未得到控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状且无改善）。

    6. 确定的肝病，如此处定义的肝硬化或慢性活动性肝炎。

       对于乙型肝炎病毒（HBV），阳性检测采用乙肝病毒表面抗原（HBsAg）检测。 对于丙型肝炎病毒（HCV），排除HCV抗体检测阳性和HCV RNA阳性的患者。 如果患者正在接受 HCV 治愈性治疗，他们必须完成治疗并且 HCV RNA 低于检测水平。 对于有HCV感染史的患者，如果他们已完成治愈性治疗并且HCV病毒载量低于检测水平，则他们符合条件。

    7. 尽管采用了优化的抗高血压方案，但仍无法控制血压（收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
    8. 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的受试者，除非现场尿蛋白与肌酐的比率≤ 1 mg/mg
11. 患者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果，以合理怀疑禁忌使用乐伐替尼、依维莫司或卡博替尼或可能影响结果解释的疾病或病症研究或使受试者处于治疗并发症的高风险中。
12. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 应考虑肿瘤侵袭/浸润血管的程度，因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血风险。
13. 任何不能遵守本协议要求的预约的患者不得参加本研究。
14. 对乐伐替尼和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）。
15. 左心室射血分数 < 40% 的患者