Lenvatinib con Everolimus rispetto a Cabozantinib per il trattamento di seconda o terza linea del carcinoma renale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con RCC a cellule chiare metastatico/avanzato confermato istologicamente o citologicamente, o RCC con una componente a cellule chiare, che hanno ricevuto 1 o 2 linee precedenti di trattamento sistemico in ambito avanzato o metastatico, incluso un inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 .
2. I pazienti devono essere precedentemente progrediti durante o dopo il trattamento (in qualsiasi momento dopo aver completato la terapia precedente) con un regime contenente PD-1/PD-L1. I pazienti che hanno manifestato un evento avverso immuno-mediato correlato al loro regime contenente PD-1/PD-L1 e non possono ricevere ulteriori inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 sono ammessi, senza evidenza di progressione, se il medico curante intende cambiare trattamento secondo le cure standard.

3. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. Questo è definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Per le lesioni tumorali non linfonodali, devono avere una dimensione minima di

   ≥ 10 mm. Per le lesioni linfonodali maligne, devono essere almeno ≥ 15 mm in asse corto con tecniche convenzionali o ≥ 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica o la TC spirale. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.

4. Performance status ECOG ≤ 2
5. Età ≥ 18 anni I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo prima dell'ingresso nello studio come definito di seguito: Emoglobina ≥9 g/dl (trattamento consentito) Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/µL Piastrine ≥75.000/µL Bilirubina totaleb ≤1,5 ​​mg/dL AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN istituzionale, eccetto in caso di metastasi epatiche note, in cui può essere < 5 x ULN Creatinina sierica C ≤1,5 ​​x ULN (a condizione che il paziente non richieda dialisi) aPuò ricevere trasfusioni b Per i pazienti con Malattia di Gilbert, la bilirubina totale deve essere ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Se la creatinina non è <1,5×ULN, calcolare con i metodi di Cockcroft-Gault o con lo standard istituzionale locale e la CrCl deve essere ≥30 mL/kg/1,73 m2

7. INR e PT ≤ 1,5 x ULN prima dell'ingresso nello studio. L'anticoagulazione terapeutica è consentita se: su una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMWH) per> 2 settimane (14 giorni) al momento dell'arruolamento o su un anticoagulante orale diretto (DOAC) per> 2 settimane al momento dell'arruolamento.

8. Le pazienti di sesso femminile in eta' fertile (non in postmenopausa da almeno 12 mesi e non chirurgicamente sterili) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilita' minima 25 UI/L o unita' equivalenti di HCG) prima dell'ingresso nello studio. Il test di gravidanza deve essere ripetuto se eseguito > 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. 9. Le donne non devono allattare. 10. I pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati (dal medico curante) in grado di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia. 11. I pazienti con metastasi cerebrali trattate/stabili sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali che hanno ricevuto una terapia diretta al SNC, come chirurgia o trattamento con radiochirurgia o Gamma knife, senza recidiva o edema per almeno 1 mese (4 settimane).

Criteri di esclusione:

1. Precedente assunzione di lenvatinib, un inibitore c-MET, come cabozantinib o sitravatinib, o un inibitore mTOR, come everolimus o temsirolimus.
2. I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione di carcinoma in situ di qualsiasi sede, carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle, o carcinomi attivi non- minacciando un secondo tumore maligno che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio. Gli esempi includono ma non sono limitati a: carcinoma uroteliale di grado Ta/T1 o adenocarcinoma della prostata trattato con sorveglianza attiva.
3. Sono esclusi i pazienti che attualmente ricevono terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 2 settimane (14 giorni) dall'arruolamento in questo studio (incluse chemioterapia e terapia mirata). Inoltre, sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose di lenvatinib più everolimus o cabozantinib.
4. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 28 giorni per guarire) entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che dovrebbero richiedere un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
5. Malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)

6. Condizioni di immunocompromissione, come segue:

   1. Infezione acuta o cronica nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conta di cellule T CD4+ < 350 cellule/µL. I pazienti con una storia di un'infezione che definisce l'AIDS possono essere inclusi se la loro conta di cellule T CD4+ > 350 cellule/µL e non hanno avuto un'infezione che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti. Se i pazienti sono in terapia antiretrovirale (ART), deve essere iniziata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio e la carica virale dell'HIV deve essere < 400 copie/mL. Le interazioni farmacologiche con l'ART devono essere vagliate prima dell'arruolamento.
   2. Storia di immunodeficienza primaria
   3. Storia o trapianto allogenico
7. Qualsiasi condizione medica di base che, a parere dello Sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che potrebbe alterare significativamente l'assorbimento di lenvatinib, everolimus o cabozantinib.
8. Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali.
9. I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio.

10. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
    2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
    3. Funzione polmonare gravemente compromessa definita come saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
    4. Diabete non controllato come definito da un'emoglobina A1C ≥ 9%
    5. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.

    6. Malattia epatica accertata, come la cirrosi o l'epatite cronica attiva, come definito qui.

       Per il virus dell'epatite B (HBV), un test positivo utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Per il virus dell'epatite C (HCV), sono esclusi i pazienti con test anticorpale HCV positivo e RNA HCV positivo. Se un paziente sta ricevendo un trattamento curativo per l'HCV, deve completare la terapia e avere l'RNA dell'HCV al di sotto del livello di rilevamento. Per i pazienti con una storia di infezione da HCV, sono ammissibili se hanno completato la terapia curativa e hanno una carica virale di HCV inferiore al livello di rilevamento.

    7. Pressione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) nonostante il regime ottimizzato di regimi antipertensivi.
    8. Soggetti con proteinuria > 1+ al test con dipstick delle urine a meno che il rapporto proteine/creatinina nelle urine spot non sia ≤ 1 mg/mg
11. I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici che diano il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di lenvatinib, everolimus o cabozantinib o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati del studiare o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento.
12. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione tumorale/infiltrazione dei vasi sanguigni deve essere preso in considerazione a causa del rischio di grave emorragia associata a restringimento/necrosi tumorale in seguito al trattamento con lenvatinib.
13. Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio.
14. Grave ipersensibilità (≥ grado 3) a lenvatinib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
15. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%