Lenvatinibi everolimuusin kanssa verrattuna kabotsantinibiin metastasoituneen munuaissyövän toisen tai kolmannen linjan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen/edennyt kirkassoluinen RCC tai RCC, jossa on selkeä solukomponentti ja jotka ovat saaneet 1 tai 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä, mukaan lukien PD-1/PD-L1-tarkistuspisteen estäjä .
2. Potilaiden on täytynyt olla edennyt aiemmin hoidon aikana tai sen jälkeen (milloin tahansa aikaisemman hoidon päättymisen jälkeen) PD-1/PD-L1:tä sisältävällä hoito-ohjelmalla. Potilaat, jotka ovat kokeneet PD-1/PD-L1:tä sisältävään hoitoon liittyvän immuunivälitteisen haittatapahtuman ja jotka eivät voi saada ylimääräistä PD-1/PD-L1-tarkastuspisteen estäjää, ovat sallittuja ilman merkkejä etenemisestä, jos hoitava lääkäri aikoo muuttaa hoito tavallista hoitoa kohti.

3. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST-versiota 1.1 kohden. Tämä määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava halkaisija). Muiden kuin imusolmukkeiden kasvainvaurioiden osalta niiden on oltava vähintään kooltaan

   ≥ 10 mm. Pahanlaatuisten imusolmukevaurioiden kohdalla niiden on oltava vähintään ≥ 15 mm lyhyellä akselilla tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm herkemmillä tekniikoilla, kuten MRI tai spiraali-CT-skannaus. Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkivaurioon (leesioihin), etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä.

4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
5. Ikä ≥ 18 vuotta Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta ennen tutkimukseen pääsyä alla määritellyllä tavalla: Hemoglobina ≥9 g/dl (hoito sallittu) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 000/µL Verihiutaleet ≥75 000/µL Kokonaisbilirubiinimg/AST ≤15. (SGOT) tai ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, paitsi jos tiedossa on maksametastaasi, jossa voi olla < 5 x ULN Seerumin kreatiniiniC ≤ 1,5 x ULN (niin kauan kuin potilas ei tarvitse dialyysihoitoa) aVoi saada verensiirron b Potilaille, joilla on Gilbertin taudin vuoksi kokonaisbilirubiinin tulee olla ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l). b Jos kreatiniini ei ole <1,5 × ULN, laske Cockcroft-Gault-menetelmillä tai paikallisella laitosstandardilla ja CrCl:n on oltava ≥30 ml/kg/1,73 m2

7. INR ja PT ≤ 1,5 x ULN ennen tutkimukseen tuloa. Terapeuttinen antikoagulantti on sallittu, jos: vakaalla annoksella pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH) yli 2 viikkoa (14 päivää) ilmoittautumishetkellä tai suoralla oraalisella antikoagulantilla (DOAC) > 2 viikon ajan ilmoittautumisen yhteydessä.

8. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla (ei postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauden ajan ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) ennen tutkimukseen tuloa. Raskaustesti on toistettava, jos se tehdään > 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. 9. Naiset eivät saa imettää. 10. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut vakavia psykiatrisia sairauksia, on arvioitava (hoitavan lääkärin toimesta), että he pystyvät täysin ymmärtämään tutkimuksen tutkivan luonteen ja hoitoon liittyvät riskit. 11. Potilaat, joilla on hoidettuja/stabiileja aivoetäpesäkkeitä, sallitaan protokollan mukaan, jos heillä on ollut keskushermostoon suunnattua hoitoa, kuten leikkausta tai hoitoa sädekirurgialla tai Gamma-veitsellä, ilman uusiutumista tai turvotusta vähintään 1 kuukauden (4 viikon) ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lenvatinibin, c-MET-estäjän, kuten kabotsantinibin tai sitravatinibin, tai mTOR-estäjän, kuten everolimuusi tai temsirolimuusi, saaminen etukäteen.
2. Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen kolmen vuoden aikana lukuun ottamatta minkään kohdan in situ karsinoomaa, asianmukaisesti hoidettua (ilman uusiutumista resektion tai sädehoidon jälkeistä) kohdunkaulan karsinoomaa tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai aktiivista ei-syöpää. uhkaava toinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei tutkijan mielestä mahdollisesti häiritse potilaan kykyä osallistua ja/tai suorittaa tämä tutkimus. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta: uroteelisyövän luokan Ta/T1 tai eturauhasen adenokarsinooma, jota hoidetaan aktiivisella seurannalla.
3. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 2 viikon (14 päivän) kuluessa tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennettu hoito), suljetaan pois. Myös potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa yli 14 päivää ennen ensimmäistä lenvatinibin ja everolimuusin tai kabotsantinibin annosta, ovat kelpoisia.
4. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma (vamma, jonka parantuminen vaatii yli 28 päivää) 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi), tai potilaat, joiden odotetaan tarvitsevan suurta leikkausta tutkimuksen aikana.
5. Aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)

6. Seuraavat immuunijärjestelmää heikentävät olosuhteet:

   1. Tunnettu akuutti tai krooninen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, jossa CD4+ T-solujen määrä < 350 solua/µl. Potilaat, joilla on aiemmin ollut AIDS:n määrittelevä infektio, voidaan ottaa mukaan, jos heidän CD4+ T-solumääränsä on > 350 solua/µL ja jos heillä ei ole ollut AIDS:n määrittelevää infektiota 12 edellisen kuukauden aikana. Jos potilaat saavat antiretroviraalista hoitoa (ART), se on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista ja HIV-viruskuorman tulee olla < 400 kopiota/ml. Lääkeinteraktiot ART:n kanssa tulee seuloa ennen ilmoittautumista.
   2. Primaarisen immuunipuutoksen historia
   3. Historia tai allogeeninen siirto
7. Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa, kuten tila, johon liittyy usein jatkuva ripuli, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio, joka voi muuttaa merkittävästi lenvatinibin, everolimuusin tai kabotsantinibin imeytymistä.
8. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä munuaissolusyövän hoitoa, eivät kuulu tähän.
9. Potilaille ei saa määrätä toista kokeellista lääkettä tämän tutkimuksen aikana.

10. Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

    1. New York Heart Associationin luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    2. Epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
    3. Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään 02-saturaatioksi, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
    4. Hallitsematon diabetes hemoglobiinin A1C mukaan ≥ 9 %
    5. Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman paranemista) asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta.

    6. Todettu maksasairaus, kuten kirroosi tai krooninen aktiivinen hepatiitti, kuten tässä on määritelty.

       Hepatiitti B -viruksen (HBV) osalta positiivinen testi HBV-pinta-antigeenitestillä (HBsAg). Hepatiitti C -viruksen (HCV) osalta potilaat, joiden HCV-vasta-ainetesti on positiivinen ja HCV-RNA-positiivinen, suljetaan pois. Jos potilas saa HCV:tä parantavaa hoitoa, hänen on saatava hoito päätökseen ja HCV-RNA:n on oltava alle toteamistason. Potilaat, joilla on ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet parantavan hoidon ja heillä on HCV-viruskuorma alle havaitsemistason.

    7. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) optimoidusta verenpainetta alentavasta hoito-ohjelmasta huolimatta.
    8. Potilaat, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutesteissä, ellei pistevirtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde ole ≤ 1 mg/mg
11. Potilaalla ei saa olla muita sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, fyysisen tutkimuksen löydöksiä tai kliinisen laboratorion löydöksiä, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen lenvatinibin, everolimuusin tai kabotsantinibin käytölle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan. tutkia tai tehdä koehenkilöstä suuren riskin hoidon komplikaatioille.
12. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai henkilöt, joilla on vakavan verenvuodon riski. Kasvaimen invaasion/verisuonten infiltraation aste tulee ottaa huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy vakava verenvuoto.
13. Potilaita, jotka eivät pysty noudattamaan tässä protokollassa vaadittuja tapaamisia, ei saa ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
14. Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) lenvatinibille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
15. Potilaat, joilla vasemman kammion ejektiofraktio < 40 %